要点

1、枯草芽孢杆菌（BS）益生菌在MSgg培养板生长时，能产生完整自我包被的生物膜；

2、这种生物膜包被能大幅增强BS对胃液和胆盐的耐受性，在小鼠和猪模型中呈现极好的胃肠道耐受性和黏膜黏附性，且没有增强宿主的炎症反应；

3、与未包被的BS相比，包被的BS在猪模型中的口服生物利用度达到了125倍，肠道定植达到了17倍；

4、在灌胃感染金黄葡萄球菌（SA）的小鼠模型中，包被的BS呈现强力且长效的抑制SA肠道定植的作用。

  肠道微生物群是大量细菌、病毒、真菌、古细菌等微生物群落的储存库，在维持机体免疫与健康方面发挥重要作用。病原体入侵或代谢物扰乱等因素能引发肠道菌群的失调，并在此基础上进一步诱导多种疾病的产生。虽然有研究证明粪菌移植可以有效预防和治疗因肠道菌群紊乱而引起的相关疾病，但其在实施方面受到有创手术和菌群成分不明确等不利因素的限制，并且将不可避免地导致患者依从性低以及胃肠道刺激和潜在并发症等问题。作为一种非侵入性方法，口服益生菌制剂可以作为一种有效的替代方案来克服上述困难。然而，由于胃肠道的特殊环境，比如较强的胃部酸性以及肠道蠕动和肠液的连续流动性，均能导致益生菌口服生物利用度和肠道定殖能力的显著降低。

  基于这些关键问题，刘尽尧团队此前通过界面涂层给益生菌穿上一件细胞膜防护外衣，能显著提高其对外界环境的耐受性，该工作于2019年8月发表于Nature Communications《自然?通讯》。并在此基础上，该团队进一步通过界面自组装在细菌表面形成一层具有较强稳定性的脂质体保护层，能使所包裹细菌对胃酸和胆汁等破坏性因素产生良好的抵抗能力，该工作于2019年11月同样发表于《自然?通讯》。虽然以上等诸多方法都能有效改善益生菌对肠道环境的耐受性，但无法增加其在肠道的定殖能力。基于此，为了保护益生菌免受环境破坏的同时能增强其在肠道的定殖，从而实现口服益生菌对肠道菌群的有效调控，刘尽尧团队受自然界生物膜启发提出了一种便捷、高效、持续的细菌封装技术（图1）。具体是通过在体外特殊条件下培养，诱导细菌分泌细胞外基质，即在益生菌表面形成一层同时具有疏水保护和粘附功能的多功能外衣。更重要的是，该方法能确保细菌在体内分裂增殖过程中一直保持被包裹状态。

图1 受自然界生物膜启发的具有持久保护和黏膜粘附特性的口服肠道益生菌

  以益生菌枯草芽孢杆菌为例，经体外特殊条件培养分泌生物膜后，在以健康巴马猪为动物模型的实验中，具有完整生物膜包被的枯草芽孢杆菌在胃部和肠道中的存活率比未受保护的裸菌提高125倍。与此同时，包裹的益生菌在肠道的定殖能力比未包裹的提高17倍。以金黄色葡萄球菌肠道定植的小鼠为动物模型，与未包裹的枯草芽孢杆菌相比，具有生物膜保护层的益生菌在致病菌清楚效率方面取得了显著提高。鉴于多种肠道益生菌在一定条件下均能诱导产生胞外基质，因此该方法具有广谱适用性，有望为菌群紊乱及相关疾病的预防和治疗提供新思路。同时，该方法仅依赖益生菌自身的分泌，无需添加任何外来辅料及合成物质，具有良好的生物安全性，因此具有重大的实际应用转化前景。

  论文链接：

  https://advances.sciencemag.org/content/6/26/eabb1952 

  https://www.nature.com/articles/s41467-019-11390-8

  https://www.nature.com/articles/s41467-019-13727-9

导师简介

  刘尽尧，国家海外高层次人才引进计划，上海交通大学医学院分子医学研究院、上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室，研究员，博士生导师。2013年博士毕业于上海交通大学（导师：中科院院士颜德岳教授），2013至2018年分别在杜克大学（导师：美国发明院院士Ashutosh Chilkoti教授）以及麻省理工学院（导师：美国三院院士Robert Langer教授）从事博士后研究。2018年4月全职加盟由中科院院士谭蔚泓教授领衔的上海交通大学医学院分子医学研究院。课题组成立两年多，围绕肠道细菌及菌群调控、免疫调节与免疫治疗、高分子材料与药物递送、肿瘤诊断成像与治疗等方向独立开展课题研究，在Nature Communications（3篇，一篇已小修）, Science Advances, Advanced Materials（2篇）等期刊发表代表性论文多篇。关于更多我们的信息，请访问课题组主页www.liulab.org.cn。