类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎症、软骨磨损和润滑功能丧失为特征。现有治疗方法（如抗炎药物注射和关节润滑剂补充）存在药物滞留时间短、重复注射风险高、无法同时解决炎症和软骨损伤等问题。传统水凝胶或侧重抗炎，或侧重润滑，难以实现长效关节保护和组织修复。因此，开发一种兼具抗炎、润滑、粘附和软骨修复功能的创新疗法迫在眉睫。

  针对以上难题，西南交通大学鲁雄/谢超鸣团队和苏州大学李斌/林俊团队联合报道了一种可注射的生物粘合-润滑水凝胶。该水凝胶主体是由负载KGN的多巴胺（DA）衍生碳量子点支撑的铜单原子纳米酶（DAGQD@Cu@KGN SAN）以及多巴胺修饰的透明质酸（DA-HA）和磺酸根修饰的透明质酸（SO₃^--HA）构成。该研究创新性地将仿生高分子网络与单原子催化技术深度融合，开发出兼具粘附-润滑-再生三重功能的可注射水凝胶。其创新点在于：① 多酚介导的单原子铜纳米酶，通过原子级分散的Cu活性中心与儿茶酚-醌氧化还原循环，实现超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和羟基自由基清除的三重催化活性；② DA-HA/SO₃^--HA双网络动态交联设计，结合贻贝仿生粘附与滑液仿生润滑，解决传统材料粘附弱、易流失的难题；③ KGN功能化缓释系统，通过酰胺键精准负载软骨诱导因子，实现长效释放，同步招募干细胞并促其分化为软骨细胞。

图1. 水凝胶合成与RA治疗机制示意图。（A）DAGQD@Cu SAN与DAGQD@Cu@KGN SAN的合成路径；（B） DAGQD@Cu@KGN-SO₃^-/DA-HA水凝胶的构建过程；（C）水凝胶在RA治疗中的多功能作用：I 关节腔内原位自固化；II-III 润滑与粘附性能；IV SAN介导的ROS清除与抗炎；V KGN释放促进BMSCs分化为软骨细胞

图2. 单原子纳米酶（SAN）表征。（A）DAGQD@Cu SAN与（B）DAGQD@Cu@KGN SAN的透射电镜（TEM）图像；（C）高角度环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）图像显示铜单原子分散；（D）UV-Vis光谱对比：DAGQD、DAGQD@Cu SAN与DAGQD@Cu@KGN SAN；（E-F）XPS分析：C1s（E）与Cu2p（F）谱图；（G-I）纳米酶的羟基自由基清除能力（G）、SOD活性（H）与CAT活性（I）

  图4利用水凝胶与LPS、 H₂O₂分别与巨噬细胞共孵育进一步证明了水凝胶具有良好的ROS清除能力，这不仅是因为DAGQD@Cu@KGN-SO₃^-/DA-HA水凝胶上有丰富的邻苯二酚基团，而且还因为Cu单原子纳米酶具有多种ROS清除和酶催化活性。同时水凝胶还具有良好的抗炎能力，可下调促炎因子TNF-α、IL-6的表达，对抑炎因子 IL-10 的表达有促进作用。DAGQD@Cu@KGN-SO₃^-/DA-HA水凝胶还可促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）的增殖、粘附和分化，促进软骨相关标记物Sox9、Acan和 Col II的基因表达水平，证明其具有促软骨生成能力。

图4. 体外生物学性能.（A-B） 细胞内氧水平（RDPP荧光成像与流式分析）；（C-D ）巨噬细胞ROS清除效果（DCFH-DA染色与流式定量）；（E-G） ELISA检测炎性因子TNF-α（E）、IL-6（F）与抗炎因子IL-10（G）；（H） BMSCs在不同水凝胶上的增殖（CCK-8测试）；（I） BMSCs粘附形态（荧光染色）；（J-M） 软骨分化标志物（Sox9、Acan、Col II、Col X）的基因表达

图5 RNA测序分析。（A-B）差异基因火山图（Group 2 vs. Group 1与Group 3 vs. Group 1）；（C）差异基因韦恩图；（D）GO功能富集分析（抗氧化、自噬、修复相关通路）；（E）GSEA通路分析：FoxO信号、溶酶体、破骨细胞分化与TNF通路；（F）热图展示抗氧化、自噬、修复与炎症相关基因表达；（G）水凝胶作用机制整合示意图

图6. 早期RA大鼠治疗效果。（A）实验流程示意图；（B）Micro-CT三维重建显示关节骨破坏程度；（C-D）组织学染色（H&E与Safranin-O）评估软骨完整性；（E-J）免疫组化与定量分析：Sox9、Col II、Acan表达水平；（K-M）血清炎性因子（IL-6、IL-1β、IFN-γ）浓度检测

  原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58059-z