类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常见的自身免疫性炎症性关节病，可导致与骨、软骨侵蚀和共病相关的进行性关节炎症。由于类风湿性关节炎具有异质性，延缓治疗可致病患关节损伤累计以及不可逆转的残疾，目前，在彻底治愈类风湿性关节炎这种疾病上没有有效的治疗手段。传统的治疗药物一般为糖皮质激素类（GCs），非甾体抗炎药（NSAIDs）等。其存在的缺点不容小觑，如剂量大、用药频繁、副作用严重等缺点。因此，开发新型靶向给药系统来用于治疗类风湿性关节炎，对潜在降低药物使用剂量进而减少毒副作用有重要意义。
近日，中国海洋大学孔明教授团队联合烟台大学/潍坊中医药产业技术研究院陈大全教授泰山学者团队在生物大分子领域的国际期刊《International Journal of Biological Macromolecules》(Top 1区)上共同发表了题为“Achyranthes polysaccharide based dual-responsive nano-delivery system for treatment of rheumatoid arthritis”（doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.123677.）的研究性论文。本文在中医药归经理论基础上构建牛膝多糖混合纳米递药系统，发挥了牛膝组分“引药下行”作用，协同硫酸葡聚糖载体，共同递送姜黄素和雷公藤红素，实现长效缓控释放，为提高类风湿性关节炎靶向效率和治疗效果提供新的策略。
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制备了牛膝多糖纳米前药复合系统，发挥“引药下行”作用；
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设计了MMP-2/ROS双重响应的混合纳米载体，以实现特定的长效缓控释放；
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改善了雷公藤红素和姜黄素的生物利用度，“增效减毒”。
古代经典名方的《身痛逐淤汤》中，牛膝起疏通经络，通利关节的作用，其可做药引，“引药下行”，引导它药力下行至身体下半部分，治疗“病在下”的疾患。牛膝多糖（AP）是牛膝主要活性组分，具有一定的抗炎作用、外周镇痛活性和中枢镇痛活性。构建靶向类风湿性关节炎炎症部位巨噬细胞的具有基质金属蛋白酶（MMP）敏感的化疗-声动力联合治疗的交联自组装纳米颗粒，克服雷公藤红素（Cel）和姜黄素（Cur）水溶性不高，无特异性靶向的问题。结合靶向巨噬细胞表面高表达的清道夫受体SR-A的硫酸葡聚糖（DS），特异性靶向炎症部位；通过引入PVGLIG酶敏感多肽和ROS响应键，达到在MMP-2/9和活性氧高表达的炎症微环境中迅速释药，实现在关节部位的药物聚集。最终制备DS/AP纳米前药系统，简称D&A@Cel。在体外释放研究中，模拟关节炎高ROS以及高MMP-2的微环境，加速Cel和的释放。结果表明，纳米颗粒可以有效地将Cel传递到活化的巨噬细胞，显著提高生物利用度，体内实验也显示出更好的治疗效果（图1）。
图1.靶向递药系统D&A@Cel的合成以及释药机理
图2. 关节部位的组织病理学检查
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.123677
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