法国艾克斯-马赛大学彭玲/中国药大刘潇璇/港大黄思齐 ACS AMI：两亲性树形分子包裹的伊马替尼针对转移性卵巢癌的有效治疗策略

2025-01-06 来源：高分子科技

卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中死亡的主要原因，而耐药性使得目前的化疗药物对晚期转移性肿瘤患者无效。近日，法国国家科学研究中心-马赛跨学科纳米研究中心彭玲博士团队,中国药科大学刘潇璇教授团队与香港大学黄思齐教授团队合作开发了一种针对转移性卵巢癌的有效治疗策略。该治疗策略利用基于bola两亲性树形分子 (Bola)的伊马替尼 (IM)纳米制剂 (Bola/IM) 靶向卵巢癌干细胞 (CSC) 的关键靶点 CD117 (c-Kit)，通过肿瘤特异性 β-catenin/HRP2 信号通路，显著提高对卵巢癌干细胞的靶向性，从而有效抑制转移性和耐药性卵巢癌细胞的癌细胞存活、干细胞性和转移。该纳米制剂Bola/IM在临床相关的患者来源的腹水和类器官中产生了显著的抗肿瘤效果，同时在小鼠模型中具有良好的药代动力学和高肿瘤富集特性。此外，在患者来源的异种移植小鼠模型中，Bola/IM 与一线化疗药物顺铂联合使用时表现出协同抗癌活性，且没有任何副作用。该研究结果表明 Bola/IM纳米制剂显著增强了抗肿瘤药物伊马替尼在转移性卵巢癌治疗中的疗效。这一研究成果为转移性卵巢癌的治疗提供了极具潜力的治疗策略。最新研究论文 “Bola-amphiphilic dendrimer enhances imatinib to target metastatic ovarian cancer via β-catenin-HRP2 signaling axis” 发表在ACS Applied Materials & Interfaces上。

本研究首次报道了第2代 bola 两亲性树形分子 (以下简称Bola，图一a) 能高效包载抗癌药物伊马替尼，形成稳定的纳米颗粒制剂 (Bola/IM) ，用于转移性卵巢癌的治疗(图一b)。与单独使用高剂量伊马替尼治疗相比，低剂量的Bola/IM 通过新型 β-catenin/HRP2 通路更有效地靶向卵巢癌干细胞用于靶向治疗转移性卵巢癌 (图二)，并且显著提高了药物疗效, 改善了药物在转移性卵巢癌小鼠模型中的毒性(图三)。此外，Bola/IM与化疗药物顺铂联合使用在患者来源的腹水模型中表现出协同抗癌作用，且无不良副作用 (图四)。这些结果凸显了 Bola/IM 在转移性卵巢癌中的治疗潜力，而转移性卵巢癌迫切需要有效的治疗方法。

Scheme 1: (a) Chemical structure of imatinib (IM) and Bola-amphiphilic dendrimer (Bola). (b) Schematic illustration of cancer stem cell targeted recruitment of Bola-amphiphilic dendrimer encapsulated imatinib (Bola/IM).

Figure 2. Bola/IM achieves a high tumor-oriented accumulation with enhanced drug delivery efficiency. (a) Nanoparticles incorporated with fluorescent dye were intravenously injected into mice with subcutaneous tumors, and imaged at different time points (0.5 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h and 48 h). (b) Tumor were then harvested at 48 h after i.v. injection, the fluorescent signals of tumors were imaged. (c) Significantly improved accumulation and penetration within the tumor lesion. Red signal, DiR; green signal, FITC-tagged CD31 (staining tumor vessels) to show the excellent accumulation penetration of Bola/IM deep within the tumor lesion. (Scale bar: 50 μm.) (d) Penetration of Bola/IM/DiR within tumor spheroids. (e) APC-H histograms showing the ROS levels of CSC and non-CSC. (f) NAC inhibits ROS recruited Bola/IM/DiR accumulation in tumor spheroids. (g) The pharmacokinetic parameters of IM and of Bola/IM in mice following intravenous administration. (h) Plasma concentration-time profile of IM after administration of IM and Bola/IM to mice, respectively. Experiments were repeated three times and data are shown as mean ± SD.

本研究证明了纳米制剂 Bola/IM 可以通过β-catenin-HRP2 信号轴靶向癌症干细胞，增强临床抗癌药物伊马替尼治疗转移性卵巢癌的能力。伊马替尼作为单一疗法或联合疗法的临床试验在治疗原发性或复发性卵巢癌患者方面取得的结果并不令人满意。尽管大多数 (75%) 卵巢癌患者对化疗有初步反应，但几乎所有患者最终都会因产生耐药性而复发，导致化疗反应不佳或失败。P-糖蛋白 (P-glycoprotein) 和 ABCG2 等药物转运蛋白的高表达是卵巢癌耐药的主要原因。在本研究中，基于两亲性树形分子 Bola 的伊马替尼纳米制剂 Bola/IM 可以降低 P-糖蛋白 (P-glycoprotein) 和 ABCG2 的表达，从而减少药物外排和增加细胞凋亡。此外，该纳米制剂与临床药物顺铂和紫杉醇联用时，可增加卵巢癌干细胞对这些化疗药物的敏感性。该研究发现 Bola/IM 与顺铂联合治疗转移性卵巢癌具有协同作用，这表明其他纳米药物制剂联合治疗值得进一步研究。这种联合治疗策略有望提高靶向或免疫治疗药物的治疗效果，同时降低传统化疗毒性。尽管，该研究中可供分析的患者数量少，并且使用免疫缺陷小鼠可能会限制研究结果的适用性,今后在这些方向进行进一步的探索将有利于增强该研究的临床应用的稳健性。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.4c12857

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（责任编辑：xu）

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