缺血性脑卒中是我国乃至全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一。目前临床常用的再灌注治疗虽有成效，但治疗时间窗较窄，仅约10%的患者能够从中获益。即使血流得到恢复，受损神经组织的修复和功能重建仍较为困难，这既与中枢神经系统自身再生能力有限有关，也与卒中后神经炎症、氧化损伤、血管损伤及电信号传导异常等多个病理过程相互影响有关。如何在脑梗死后促进组织修复和神经功能恢复，已成为生物医学工程领域的重要研究方向。

  团队采用计算驱动设计策略，开发出一种名为MP-BTR的多模态水凝胶平台，在动物模型中实现了炎症调控、血管新生、神经电信号恢复等多重治疗目标的协同调节（图1）。

  2026年7月25日，相关成果以题为“De Novo-Designed Peptide-Engineered Multimodal Platform for Post-Ischemic Stroke Tissue Repair”在《Advanced Materials》发表，四川大学生物材料工程研究中心王玥博士为论文第一作者，胡成副研究员和王云兵教授为共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金、四川省自然科学基金等项目的资助。

图 1. 用于缺血性中风 (IS) 修复的脑组织修复(MP-BTR)平台的设计、制造和多模式治疗机制。

  研究团队首先通过计算机虚拟筛选，从约100万个候选分子中获得可能与血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合的多肽，并结合分子对接、分子动力学模拟和结合自由能分析进行优化。随后，研究人员在多肽两端引入半胱氨酸残基，制得促血管肽VP，使其能够与四臂聚乙二醇马来酰亚胺反应并参与水凝胶网络的交联。计算结果显示，改造后的多肽与VEGFR具有较低的结合自由能，并可通过氢键和疏水相互作用形成相对稳定的结合网络。质谱和高效液相色谱验证了VP的合成与纯度（图2）.

图2 VEGFR靶向促血管生成肽的计算筛选与结构验证

  针对缺血后剧烈的炎症反应，团队设计了炎症响应的抗炎肽释放系统。将一种抗炎多肽（AF）与苯硼酸基团偶联，使其能够在炎症微环境中实现可控释放。在细胞实验中，这种抗炎多肽显著降低了炎症因子的水平。与此同时，研究团队对二维材料MXene进行了表面工程改造。利用多巴胺的自聚合特性在MXene表面形成包覆层，并引入纤维素纳米晶，有效解决了MXene在生理环境中易氧化降解的问题。透射电镜和X射线光电子能谱分析证实了多层修饰的成功，而密度泛函理论计算则从原子层面揭示了各组分间的电荷互补和强吸附机制（图3）。

图3 MXene表面工程与复合材料的稳定性验证

  整合上述功能组分后，研究团队构建了PEV/MPA水凝胶，即MP-BTR平台（图4）。该水凝胶具有良好的可注射性和导电性，电化学测试显示其电荷传输能力优于对照材料。扫描电镜结果表明，与对照水凝胶相比，MP-BTR形成了更为致密的网络结构；流变学测试显示，其储能模量与脑组织的力学范围相近，有助于降低材料与组织界面的力学失配及由此引起的免疫反应。此外，该水凝胶可在模拟炎症环境中响应性释放抗炎多肽，并表现出较强的抗氧化活性。细胞实验表明，MP-BTR对神经细胞和小胶质细胞具有良好的细胞相容性；在氧糖剥夺模型中，能够减轻细胞损伤、降低活性氧水平并抑制炎症因子表达。同时，该水凝胶还可促进血管内皮细胞迁移及管状结构形成，初步显示出其多模态调控能力。

图4 MP-BTR平台的体外功能验证

  在动物实验中，研究人员采用光栓塞小鼠模型模拟缺血性脑卒中损伤（图5）。与模型组相比，MP-BTR治疗组的脑水肿和梗死范围均有所减轻。体内成像显示，水凝胶在35天内完成降解；主要脏器的组织学检查未观察到明显异常。透射电镜结果显示，MP-BTR治疗组脑组织中的线粒体膜和嵴结构较为完整，提示缺血损伤后的能量代谢相关结构得到一定保护。免疫荧光和蛋白检测进一步显示，治疗后抗氧化相关蛋白Nrf2表达升高，氧化损伤标志物4HNE下降，同时小胶质细胞活化及NLRP3炎症小体相关表达受到抑制，提示氧化应激和神经炎症得到缓解。激光散斑成像及血管标志物检测显示，MP-BTR治疗组梗死区域的血流灌注有所改善，微血管数量增加。与此同时，神经元核标志物和神经干细胞标志物表达上调，提示神经元存活及内源性修复相关过程得到促进。

图5 MP-BTR平台通过调节氧化-炎症级联反应减轻缺血性脑卒中损伤

  在神经功能评价方面（图6），与模型组相比，MP-BTR治疗组小鼠在旷场实验中的运动总距离增加，转棒停留时间延长，神经功能缺损评分下降，步态分析也显示其步长和肢体协调性有所改善，提示运动功能呈现一定的恢复趋势。电生理记录显示，MP-BTR治疗组小鼠的局部场电位潜伏期缩短，脑电信号中的δ波和θ波活动较模型组增强，并表现出向假手术组接近的趋势，提示神经电活动和信号传导有所改善。髓鞘超微结构观察进一步显示，MP-BTR组的髓鞘板层相对完整且排列较为紧密，可能为电生理功能的改善提供了一定的结构基础。

图6 MP-BTR平台在缺血性脑卒中损伤后重塑神经功能

  研究团队进一步采用非靶向代谢组学分析MP-BTR对整体代谢网络的影响（图7）。结果显示，PEV/MPA治疗与多条代谢通路的变化相关，其中磷脂酶D信号通路是富集较为明显的通路之一，且已有研究提示该通路与Akt信号之间存在交互作用。差异代谢物与差异表达基因的联合分析显示，磷脂酶D信号通路在转录和代谢两个层面均出现富集，提示MP-BTR可能通过调节该通路及其相关代谢过程发挥作用。值得注意的是，实验中观察到光栓塞模型组小鼠在恢复期出现毛色变黄现象，这一表型为后续代谢组学分析提供了观察线索。综合来看，MP-BTR除通过抗炎、抗氧化和促血管生成作用调节局部病理微环境外，还可能通过影响磷脂酶D信号通路及相关脂质代谢网络，促进受损脑组织代谢稳态的恢复，并为突触可塑性、髓鞘修复和神经电信号传导提供一定的代谢支持。不过，上述组学结果主要提示相关性，具体作用机制仍需进一步实验验证。

图7转录组学与代谢组学分析

  目前，该研究仍处于小鼠模型验证阶段，相关作用机制及临床转化价值还需要在大动物模型中进一步评估，材料的长期安全性、体内代谢、适宜给药时间和实施方式等问题也有待系统研究。尽管如此，这项工作表明，基于数据驱动设计并整合多种调控功能的材料系统，在缺血性脑卒中后多维度组织修复中具有进一步研究的潜力，也为生物电子组织修复材料的理性设计提供了参考。

  原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.74330