深圳先进院赵晓丽、潘浩波/天大刘文广等《Nat. Commun.》：适用于微创植入的4D打印水凝胶支架

2024-02-24 来源：高分子科技

三维（3D）打印技术由于能够高精度和高速度地构建复杂的生物结构，在生物医学领域得到了广泛的关注。然而，复杂支架的微创植入仍然是一个挑战。体外打印成型的3D支架在移植到目标组织的过程中往往需要开创手术，从而造成一定的组织损伤。随着微创手术技术在临床的普及，以更小的体积通过微创技术递送3D打印支架，并在目标组织中响应生理微环境自动变形恢复三维结构，将更有利于临床应用。四维(4D)打印技术为微创手术提供了新的可能性，同时又不会牺牲复杂的结构。但4D打印结构的可逆形状变形通常是从二维到三维的单维度变形，使得打印结构难以通过狭窄的手术导管。此外，打印结构在体内发生水响应形变后不可避免地会出现力学损失，不适于高湿度环境下的生物医学应用。

中国科学院深圳先进技术研究院赵晓丽、潘浩波研究团队与天津大学刘文广教授团队合作，基于两亲性动态热固性聚氨酯开发了一种4D打印水凝胶支架技术，结合形状记忆、可编程变形和遇水硬化特性，通过多材料打印和多维度变形实现打印支架的微创递送，刘博为该研究的第一作者（现为河北工业大学副教授），研究以题为”4D printed hydrogel scaffold with swelling stiffening properties and programmable deformation for minimally invasive implantation”的论文发表在Nature Communications期刊上。 4D打印的第四维度使打印的支架能够根据特定刺激进行可编程变形。本研究开发了适用于多材料4D打印的两亲性动态交联热固性聚氨酯（DTPU）体系，其软段由疏水的聚己内酯(PCL)和亲水的聚乙二醇(PEG)构成， PCL的低熔点赋予了DTPU体温触发的形状记忆功能，而PCL和PEG形成的两亲性网络提供了可编程变形和遇水硬化特性。通过熔融沉积成型（FDM）的多材料打印技术将具有不同溶胀度的DTPU整合在二维(2D)图案中。通过其具有的体温响应形状记忆效应使2D打印图案可固定为临时的一维（1D）形状，便于经导管输送。植入后，体温触发1D形状恢复到至初始2D图案。同时，在组织中吸水溶胀后，支架基于预设的溶胀失配结构自发变形成不同的3D结构。此外，溶胀引发亲水链段和疏水链段之间水驱动的微相分离，实现软到硬的转变，满足支架递送时无水柔软易于通过曲折导管，植入后含水坚硬发挥力学支撑功能。该研究为3D打印支架的微创递送提供了新的思路。

图1 DTPU支架的刺激响应与遇水硬化机理、及其经导管递送后体内多维度变形过程。

【DIPU遇水硬化机制】

DTPU具有自愈合性能和遇水硬化特性。链段中含有Diels-Alder反应的二醇结构，赋予了DTPU的自愈合性能。DTPU的交联网络和微观相分离结构共同决定了其机械性能，在水的作用下，DTPU的杨氏模量显著提高，表现出遇水硬化现象。通常，水的增塑作用降低了聚合物的Tg值并削弱了它们的机械性能。然而，两亲性聚合物促进了水驱动的相分离，从而提高了机械性能。研究结果揭示了构，以及水分子如何驱动亲水性和疏水性链段之间的相分离，从而增强了机械性能。DTPU在水的作用下能够实现从软到硬的转变，这对于在潮湿或水环境中保持机械支撑的应用具有重要意义。

图2 DTPU遇水硬化展示与机理。

【体温触发形状记忆和水响应可编程变形】

DTPU具有体温触发的形状记忆行为，响应温度为37°C，响应速度在1-2分钟。具有临时2D花瓣形状的DTPU-0.25-4k在37°C下的温水中加热后可恢复到其初始3D形状。DTPU通过水响应的溶胀失配结构实现可编程变形。DTPU吸水后的体积膨胀率范围为22.4%-198.5%，由高溶胀DTPU-0.5-4k和相对低溶胀DTPU-x组成的双层结构在快速实现溶胀平衡后会经历水引发变形，实验表明构建的多层平面花瓣结构在水中浸泡后，通过预先编程的路径变形为花朵形状，证实了基于膨胀失配的变形编程的可行性。

图3 DTPU体温触发形状记忆和水响应可编程变形。

【多材料4D打印支架的可编程变形及应用概念验证】

DTPU具有良好的打印性能，能够打印复杂结构的同时，保持其良好的力学性能。通过多材料打印不同溶胀度的材料，基于溶胀失配构建可编程变形结构。打印的双层网格结构，可形成向特定角度的卷曲。同时多种结构在水触发下能够从2D平面图案转变为预定的3D形状。这种多维度可编程变形具有多种可能的临床应用场景，可将其临时固定为一维（1D）线性结构，经微创导管递送，在体内环境下的体温和体液触发形状记忆和溶胀失配的实现1D到3D的可编程变形，同时其遇水硬化特性具有良好的支撑性能，可适用于椎间盘纤维环替代物、软组织缺损支撑、血管支架和软骨缺损替代修复等。

图4 多材料4D打印支架的可编程变形及应用概念验证。

总结：研究开发了适用于多材料4D打印的两亲性动态热固性聚氨酯，结合形状记忆、可编程变形和遇水硬化特性，通过多材料打印和多维度变形实现打印支架的微创递送。体外和体内实验展示了打印结构从2D固定为1D临时形状，能够在体温和体液刺激下从1D形状转变为3D形状，用于组织损伤替代与支撑。通过整合多内源刺激响应和微创植入，为3D打印支架的微创递送提供了一种策略，展示了在生物医学应用中的潜力。

研究受到科技部重点专项（2018YFA0703100）、国家自然科学基金（52203151, 32201125）等项目的支持。研究团队欢迎和合作和加入，提供博士后、科研助理和学生联合培养等职位。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45938-0

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（责任编辑：xu）

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