铁死亡是一种铁离子依赖的调控性细胞死亡形式。由于其能够调控细胞内氧化还原稳态，促进氧化应激，改变细胞膜和亚细胞器膜流动性和完整性，对肿瘤干细胞和具有上皮间质转化特征的耐药细胞具有毒性作用，近年来被广泛用于治疗各类(难治性)肿瘤。然而，铁死亡抗肿瘤疗法具有细胞选择性，人乳腺癌细胞(MCF-7和T-47D)、人前列腺癌细胞(LNCaP) 和人髓性白血病细胞(K562) 等对铁死亡没有应答，这主要是由于细胞内长链脂酰辅酶A合成酶4 (ACSL4)的低表达或没有表达。因此，解决ACSL4缺乏肿瘤细胞的铁死亡耐药性具有重要临床价值。

  近日，天津大学药学院赵燕军教授、王征教授联合天津医院田爱现博士利用两亲性二茂铁高分子来共递送铁死亡诱发剂 (金诺芬) 和铁死亡增敏剂，即花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺 (PE-AA) (图1)。二茂铁高分子具有双重功效，既可以在肿瘤细胞内高浓度过氧化氢条件下释放负载物，又可以释放铁离子来增敏细胞铁死亡。金诺芬是一种FDA批准的小分子化合物，其通过靶向硫氧还蛋白还原酶来间接诱发铁死亡。PE-AA的过氧化物及过氧自由基是细胞铁死亡的执行分子，直接递送PE-AA可有效逆转ACSL4缺乏导致的铁死亡耐药性 (图2)。PE-AA和金诺芬共递送胶束在MCF-7荷瘤小鼠模型中表现出优异的抑瘤性能，显著提高了动物生存率 (图3)。肿瘤组织标记物分析显示共递送胶束可高效诱发MCF-7肿瘤细胞的脂质过氧化和铁死亡 (图4)。该工作以“Reversing Ferroptosis Resistance in Breast Cancer via Tailored Lipid and Iron Presentation”为题发表在《ACS Nano》杂志，天津大学药学院博士生罗佳佳同学为论文第一作者。

图1. PE-AA/金诺芬共递送胶束逆转铁死亡耐药示意图。

图2. 特异性磷脂PE-AA增敏金诺芬诱导的MCF-7细胞铁死亡。

图3. PE-AA/金诺芬共递送胶束的体内抗肿瘤药效。

图4. PE-AA/金诺芬共递送胶束高效诱发MCF-7肿瘤细胞铁死亡。

  天津大学药学院赵燕军/王征团队聚焦基于细胞死亡机理的药物递送基础与转化研究，用于耐药肿瘤、炎症、缺血再灌注、神经退行性疾病、老年相关眼科及骨科疾病等的防治。近年来课题组代表性工作包括 ACS Nano, 2023, 17, 12127;Adv Funct Mater,2023, 33,2300689 ; Adv Funct Mater,2022, 32, 2112000;Adv Funct Mater,2021, 31, 2009157; ACS Nano,2020, 4, 14715;Nano Lett,2020, 20, 6235; Nano Lett,2019, 19, 7866; Biomaterials, 2019, 223, 119486。

  该工作是团队在细胞铁死亡药物递送领域的最新进展之一，更多信息见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/dds

  论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c08485