联合化疗是临床上提高疗效和避免多药耐药性的常用策略。然而,静脉给药后很难确保协同药物在病变部位的共富集。将协同药物整合到纳米载体中除了可以提高药物的稳定性、靶向性和载药量以外,还可以确保协同药物在同一个靶细胞中发挥作用。本研究使用10-羟基喜树碱(HCPT)构建聚合物前药胶束,并将去甲基斑蝥素(DMC)按比例包封在胶束中。在活性氧(ROS)的触发下,HCPT和DMC同时从共递送载体中释放。DMC通过抑制细胞周期检查点激酶蛋白磷酸酶2A(PP2A)的合成来促进异常细胞分裂,从而增加细胞对DNA损伤、复制紊乱和死亡的敏感性。该共递送载体在动物实验中表现出良好的生物安全性和优秀的抗肿瘤效果,可以为临床联合化疗方案转化为纳米药物递送系统提供有价值的参考。
图 2. 共递送载体的的理化性质。(a)加入H2O2(100 μM)2小时后,(keto-)Micelle、DMC@(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的TEM照片;(b)(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的粒径分布;(c)(keto-)Micelle和(aliph-)Micelle在含有不同浓度H2O2的PBS溶液中60分钟的HCPT释放曲线(Mean ± s.d., n = 3);(d)不同浓度H2O2的PBS溶液中60小时内(keto-)Micelle和(aliph-)Micelle的HCPT释放曲线(Mean ± s.d., n = 3);(e)DMC@(keto-)Micelle在PBS和血清(10%)中7天的粒径(Mean ± s.d., n = 3)。
图 3. 体外协同抗肿瘤研究。(a)DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle对不同细胞株的细胞毒性(Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05);(b)4T1细胞与不同药物培养24小时后的凋亡情况;(c)4T1细胞与不同药物培养24小时后的细胞周期分布;(d)细胞周期阶段的定量分析;(e)使用WB蛋白质印迹法检测游离DMC、游离HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle处理24小时后,4T1细胞中Akt和P-Akt的表达。
图 4. 细胞内化分析。(a)4T1细胞与游离HCPT和DMC@(keto-)Micelle培养1小时和2小时后的CLSM图像;(b)4T1细胞中HCPT的荧光强度;(c)不同时间4T1细胞对DMC@(keto-)Micelle的摄取。
图 5. 生物安全性研究和生物分布。(a)DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的溶血评估;(b)DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的溶血率(Mean ± s.d., n = 3);(c)HCPT、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的药代动力学曲线(Mean ± s.d., n = 3);(d)小鼠注射DMC@(keto-)Micelle和游离HCPT 24小时后肿瘤和器官的体内外荧光照片。
图 7. 体内抗肿瘤研究。(a)肿瘤消退研究结束时肿瘤的形态和重量(Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05);(b)研究中不同时间点的肿瘤体积(Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05);(c)不同天的体重;(d)第14天收获的肿瘤切片的H&E、TUNEL和免疫组化分析。
参考文献:
[1] Y. Sun1, Q. Wu1, Q. Fu, H. Cong, Y. Sheng, B. Yu, H. Hu, Reactive oxygen species-responsive polyprodrug micelles deliver cell cycle regulators for chemosensitization, Talanta, 267 (2023), 125242.
论文链接:https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125242
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