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苏大王晓沁/郑兆柱等 Biomaterials:具有较高弹性、结构稳定性的可注射丝素蛋白水凝胶微球作为生物润滑剂缓解性骨关节炎
2022-06-22  来源:高分子科技

  创新性地在高浓度溴化锂溶液中,利用已广泛用于玻尿酸交联的交联剂(BDDE)交联丝素蛋白获得一种具有较高弹性和结构稳定性的丝素蛋白水凝胶;进一步采用油/水乳化法制备了可注射水凝胶微球。该水凝胶微球具有优异的生物相容性并作为生物润滑剂用于缓解骨关节炎。


  团队创新性地直接利用高浓度溴化锂溶解脱胶蚕丝作为原料,通过已广泛用做透明质酸(HA)水凝胶交联剂(1,4-丁二醇二缩水甘油醚,BDDE)制备化学交联丝素蛋白/BDDE水凝胶,发现:一方面,丝素蛋白在高浓度溴化锂中具有高度舒展的结构,暴露更多的反应基团,赋予交联反应更多的空间;另一方面,BDDE在溴化锂溶液中具有非常高的稳定性,赋予交联反应更多的时间;最后,BDDE与丝素蛋白分子链中具有游离-COOH Glu Asp,具有游离-OH-NH3,PhOH Gly, Ala, Thr, Ser, Tyr, Lys 氨基酸以及分子C端氨基酸-COOH和N端氨基酸-NH3反应形成交联位点。反应氨基酸种类和数量均远远大于仅有PhOH反应的丝素蛋白/HRP水凝胶。得益于更多的交联位点,该丝素蛋白/BDDE水凝胶相对于丝素蛋白/HRP水凝胶,具有更高的二级结构稳定性及与之相关的透光性、弹性和抗疲劳性。

  基于这些发现,进一步油/水(o/w)乳化法制备可注射丝素蛋白/BDDE水凝胶微球。微球粒径可控、分布窄、形态均一,这将有助于水凝胶微球进行滚动润滑。动物水平生物安全性评价过程中,组织学和免疫组织化学分析发现可注射水凝胶微球具有良好的生物相容性,可作为生物润滑剂,治疗骨关节炎(OA)。 


方案1丝素蛋白/BDDE水凝胶交联机制及可注射水凝胶微球制备及应用示意图。


  进一步通过大前交叉韧带横断(anterior cruciate ligament transectionACLT)骨性关节炎模型研究发现,水凝胶微球可以在较长的时间范围内(>4周)抵抗关节腔内的消化环境;明显减少了骨性关节炎大鼠的疼痛;对软骨病变、相对糖胺聚糖(GAGs)和II型胶原蛋白含量定量分析证实,水凝胶微球能够有效减少软骨进一步损伤,可能是由于生物润滑和缓冲作用,防止了软骨组织中细胞外基质(ECM)的损失和软骨细胞的死亡。


  综上,该研究创新性地构建了一种高弹性稳定性的水凝胶微球,能够在摩擦界面中发挥长效的润滑作用,为骨性关节炎的缓解和治疗提供了一种新策略。


图2. 骨性关节炎模型大鼠关节内注射丝素蛋白/BDDE水凝胶微球后疼痛缓解和组织学分析。


  该研究得到了科技部重点研发计划中国和美国政府间合作项目(2019YFE0117700),国家自然科学基金委面上项目(52170113)和NIH(R01AR070975))的支持。


  原文信息

  Tao Wang#, Yuqi Li#, Jian Liu, Yan Fang , Wenjun Guo, Yu Liu  , Xiangyu Li  , Gang Li , Xiuli Wang , Zhaozhu Zheng* , Xiaoqin Wang *, David L. Kaplan*. Intraarticularly injectable silk hydrogel microspheres with enhanced mechanical and structural stability to attenuate osteoarthritis. Biomaterials 2022, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2022.121611

  https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121611


课题组简介


  塔夫茨大学 David L. Kaplan

  现任美国Tufts 大学Stern Family Endowed 终身荣誉教授, 生物医学系系主任兼化学工程系教授,美国国立卫生研究院(NIH)组织工程研究中心主任,美国工程院院士。在生物材料、组织工程研究领域,尤其是丝蛋白生物材料的研究领域有很深的造诣和极高的学术地位,承担多项美国国立卫生研究院、美国自然科学基金委的多项重大科研课题。在Nature杂志发表论文4篇,在Biomaterials、Advanced Materials、PNAS等高水平学术期刊发表论文500余篇,并同时担任ACS Biomaterials Science & Engineering杂志主编。已获得美国及世界专利20余项,并创办了三家以上高科技企业。


  苏州大学 王晓沁

  博士、教授、博士生导师。长期从事可降解生物材料在组织工程和药物递送方面的基础和应用研究,承担自然基金面上项目2项,国家重点研发计划子课题2项。在国际知名刊物Biomaterials、Journal of Controlled Release、Advanced Health Materials等发表相关论文二十余篇,世界专利6项。丝美特生物技术公司创始人。


  苏州大学 郑兆柱

  博士、副教授、研究生导师。科研方向为丝素基生物材料基础研究及其产品开发,在国际知名刊物Biomaterials、ACS Nano、Advanced Health Materials等发表SCI论文50余篇,引用1900余次;授权中国发明专利11项,美国专利2项。承担省级自然基金项目2项,国家重点研发计划子课题1项。

  下载:Intraarticularly injectable silk hydrogel microspheres with enhanced mechanical and structural stability to attenuate osteoarthritis

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(责任编辑:xu)
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