荧光成像介导的肿瘤光动力治疗具有药物追踪精准化、灵敏性高、毒副作用低、微创性和可协同性等优势在癌症的临床治疗中的具有广泛的应用前景。光动力反应过程中包括三个基本要素:光、光敏剂和氧。光动力治疗(PDT)本质是利用光照射到肿瘤组织部位,与滞留在组织中的光敏剂发生光物理、光化学反应产生活性氧物种破坏肿瘤结构从而达到治疗的目的。活性氧产生的路径主要分为两种,以能量传递的形式产生II型单线态以及以电子传递的方式产生I型自由基型活性氧。传统的有机光敏剂(卟啉、酞菁等)分子结构刚性强,在生理水系环境中易聚集,导致严重的荧光猝灭以及活性氧效率大大降低等问题,难以应用于诊疗一体。聚集诱导发光(AIE)概念的提出为解决困扰人类已久的荧光聚集猝灭(ACQ)问题提供了良好的策略。
长期以来,唐本忠院士团队一直耕耘于AIE领域,已经将AIE从“光学概念”升华至“聚集体科学”,AIEgens更是在有机光电、生物成像、肿瘤治疗、荧光传感、环境监控、能源等领域都发挥重要的作用。具有AIE性质的新型光敏剂材料在肿瘤的可视化精准治疗中优势突出,越来越多的AIE型光敏剂材料相继被开发,其活性氧效率更是媲美已临床化的光敏剂药物。然而,大多数所报道的AIE型光敏剂主要以II型单线态氧为主,其严重的氧依赖性不利于其对乏氧肿瘤的长时及连续性治疗。因此,如何克服AIE光敏剂在肿瘤治疗中所面临的乏氧效应导致治疗效果下降是目前亟需解决的一大难题。
开发具有氧依赖性低的新型AIE光敏剂是克服乏氧肿瘤治疗的有效策略。I型自由基光敏剂由于在细胞内可以利用超氧歧化酶调节的歧化反应产生丰富的自由基活性氧物种并伴随着氧气的循环利用,可以大大提高细胞内氧气的利用率从而有效地克服肿瘤乏氧问题。华南理工大学唐本忠院士团队王志明研究员课题组联合苏州大学第一附属医院侯建全教授团队张卫杰医生课题组提出在离子-π*型AIEgen中引入能级调控思路,成功开发了一种将单线态氧(II型)转化为自由基型(I型)活性氧的分子工程。通过研究I型AIE光敏剂对乏氧环境下细胞及肿瘤的光动力治疗性能及杀伤机制,明确自由基型活性氧对细胞线粒体和溶酶体的双重协同破坏机制。
图1. (A)活性氧产生机制图,(B)基于BZ和NZ单元的光敏剂化学结构式,(C)荧光光谱及溶液到固态的辐射跃迁和非辐射跃迁速率变化。
选取具有不同三线态能级分布特征的苯并噻二唑和萘并噻二唑作为研究基元,分别以不对称分子设计策略在其一侧引入转子型的三苯胺和甲氧基三苯胺给电子体以保证分子具有AIE性质,而另一侧引入带正电荷的吡啶盐电子受体以提高分子的亲水性,从而构筑具有分子内电荷转移(ICT)效应的可对比性红光及近红外荧光分子体系(命名为TBZPy, MTBZPy, TNZPy, MTNZPy)。光物理结果显示,随着聚集态的形成且ICT效应增强,分子发光红移且增强,分子内系间窜越(ISC)通道被有效激活,聚集导致的活性氧产生效率大大增加。通过对该分子体系进行活性氧种类及效率鉴定,结果显示苯并噻二唑基光敏剂以II型单线态物种为主,而萘并噻二唑基光敏剂均产生I型自由基型活性氧。通过理论模拟发现,TNZPy具有大的T2-T1能级差,ISC过程主要发生在S1→T2之间,由于T2→T1的内转化路径受阻,导致更多的高活性T2激子生成从而更容易发生电子传递的过程可能是实现I型自由基型活性氧的主要原因。而TBZPy的ISC过程主要发生在S1→T1之间,长寿命且相对较稳定的T1激子更倾向于以能量传递的方式形成II型单线态氧。选取TNZPy和MTNZPy两个I型光敏剂进行乏氧环境下体外癌细胞及体内小鼠肿瘤的荧光成像性能及治疗效果研究。结果显示该两个分子对细胞线粒体和溶酶体具有动态靶向性,且在乏氧氛围下仍然对细胞具有良好的杀伤性。活体小鼠肿瘤成像及治疗结果显示由于TNZPy和MTNZPy具有典型的AIE性质及高效率的自由基活性氧产生效率,其在实体肿瘤的成像及治疗都展现了良好的效果。通过对光动力治疗机理进行深入研究,确定了自由基型活性氧对细胞线粒体和溶酶体的双重协同破坏机制是其具有良好光动力治疗效果的主要原因。
图2.(A)基于H2DCFH-DA指示剂对活性氧物种鉴定,(B)基于ABDA指示剂对单线态氧物种鉴定,(C)基于HPF指示剂对自由基型活性氧物种鉴定,(D)电子顺磁工作(EPR)谱,(E)小鼠活体肿瘤荧光成像,(F)空白组及治疗组的肿瘤尺寸对比。
研究者相信,该工作将为高效率AIE型自由基光敏剂材料体系的设计提供新的思路。相关论文在线发表在Adv. Funct. Mater. 上。文章第一作者为华南理工大学博士生万清,苏州大学博士生张荣远为共同第一作者,华南理工大学博士生庄泽燕、硕士生李玉轩提供测试帮助。通讯作者为华南理工大学王志明研究员和唐本忠院士,苏州大学第一附属医院张卫杰医生和侯建全教授为共同通讯作者。
原文链接:https://doi.org/10.1002/adfm.202002057
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