胞外靶向蛋白降解（extracellular targeted protein degradation, eTPD）作为近年来发展迅速的一类新型药物策略，通过双功能嵌合体将目标蛋白募集至细胞膜受体并诱导内吞，进而递送至溶酶体实现降解，已发展出LYTACs、AbTACs、KineTACs和TransTACs等多种体系。然而，这类体系通常依赖抗体或其衍生物进行构建，往往需要复杂的化学修饰或蛋白工程改造，且由于分子尺寸较大，在实体瘤中的组织渗透能力有限；相比之下，小分子体系虽具备更好的渗透性，但存在体内清除较快以及靶点范围受限等问题。因此，开发兼具高效降解能力与深部组织穿透能力的eTPD平台具有重要意义。

  针对上述问题，浙江大学邵世群研究员联合浙江省人民医院陈玉平研究员，发展了一种CD44受体介导的转胞运触发型蛋白降解嵌合体CATCH。该体系基于透明质酸-聚赖氨酸纳米颗粒构建，并引入IgG亲和肽，实现对未经修饰抗体的“即插即用”组装，从而可快速构建针对不同靶点的蛋白降解体系。CATCH通过CD44介导的内吞与转胞运过程实现对目标蛋白的高效清除，既可将靶蛋白递送至溶酶体降解，又可通过跨胞转运实现蛋白外排，形成“降解+外排”的协同机制；同时，其连续转胞运能力使其能够逐层渗透实体瘤深部并实现蛋白清除。

  2026年3月5日，该工作以“CD44-Assisted Transcytosable Chimeras for Extracellular Protein Depletion in Deep Tumors”为题，发表在Angewandte Chemie International Edition期刊上。浙江大学许馨露（硕士生）、谢静雯（博士生）和浙江省人民医院助理研究员司晶星为该论文的共同第一作者。

CATCH的设计原理及作用机制示意图。

  研究首先构建了透明质酸-聚赖氨酸纳米颗粒（HA-PLL NP）作为CATCH的核心载体。结果表明，该纳米体系可通过CD44受体介导实现高效内吞，并在细胞内进入溶酶体、内质网及高尔基体等多种细胞器通路：一部分被递送至溶酶体参与降解过程，另一部分则经内质网-高尔基体途径参与转胞运（图1），为后续实现深部组织渗透奠定了基础。

图1 HA-PLL纳米颗粒的构建、CD44介导内吞及转胞运特性。

  在纳米平台基础上，研究引入IgG亲和肽Fc-III-4C，实现对天然抗体的高效加载，构建出无需改造抗体的“即插即用”式CATCH体系。实验表明，抗体修饰后的纳米颗粒可显著促进目标蛋白的内吞（提升超过10倍以上），且该过程依赖CD44介导（图2）。这一结果验证了CATCH在构建便捷性与功能实现上的双重优势。

图2 CATCH模块化构建与“即插即用”特性。

  CATCH体系展现出优异的蛋白降解能力：在低纳摩尔浓度下，仅需约3小时即可实现细胞表面蛋白（如PD-L1）的近乎完全清除，同时对HER2等不同靶点同样有效。进一步研究表明，该过程依赖CD44介导的溶酶体降解途径（图3），且降解效率显著优于现有eTPD体系，体现出快速、高效、广谱的特点。

图3 高效清除膜蛋白（PD-L1 / HER2）。

  机制研究发现，CATCH不仅通过溶酶体降解蛋白，还可通过转胞运将靶蛋白转运至细胞外，实现“降解+外排”的双机制协同作用。更重要的是，CATCH可在细胞间连续转运，并在三维肿瘤球模型中实现对深部区域蛋白的有效清除，明显优于单独抗体处理（图4）。这一结果证明其具备突破实体瘤渗透屏障的能力。

图4 转胞运驱动深部肿瘤蛋白清除。

  在小鼠黑色素瘤模型中，CATCH显著抑制肿瘤生长，并有效降低肿瘤组织中PD-L1水平。免疫分析显示，该体系可增强CD8? T细胞浸润并提升其杀伤活性，同时未观察到明显毒性，体现出良好的体内安全性（图5）。该结果表明，CATCH不仅能够实现深部蛋白清除，还可激活抗肿瘤免疫反应，展现出良好的治疗潜力。

图5 体内抗肿瘤效果与免疫激活。

  该研究首次将转胞运机制引入胞外蛋白降解领域，实现了对肿瘤深部区域蛋白的高效清除，为实体瘤治疗提供了新的策略和思路。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项及浙江省自然科学基金等项目的支持。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202521770