创伤性脑损伤（TBI）常引发大面积脑组织缺损与坏死空腔，成年大脑再生能力微弱，损伤区氧化应激剧烈、慢性炎症持续、胶质瘢痕增生，内源性神经干细胞（NSCs）招募不足、分化失控，神经修复难以自发完成。传统外源性干细胞移植面临来源有限、存活率低、免疫排斥等问题；现有脑植入材料普遍存在过度肿胀压迫脑组织、力学/电学性能不匹配、降解速率失配等缺陷，且缺乏主动重塑微环境的能力。因此，构建兼具抗溶胀、可降解、组织适配、生物活性与导电功能的一体化修复系统，成为TBI大面积缺损修复的关键难题。

  近日，天津大学崔春燕副研究员、刘文广教授联合清华大学长庚医院李舟教授团队，以两种FDA批准临床药物—硫辛酸（LA）与二甲双胍（Met）为原料，通过精准pH调控与多氢键超分子自组装，构建出可注射、抗溶胀、可降解、适宜黏附、本征导电的LMSA水凝胶。该体系无需外源交联剂、导电填料与毒性单体，药物分子同时承担结构骨架、动态交联、生物活性与离子导电四重功能，通过包覆柔性皮质电极结合外源性电刺激（ES），建立集缺损填充、微环境重塑、干细胞招募、定向分化、神经监测、功能恢复于一体的TBI一体化治疗新模式。

  2026年5月29日，相关成果以“An antiswelling biodegradable hydrogel reshapes electro-microenvironment to drive endogenous neuroregeneration after brain defect” 为题发表于《Science Advances》。天津大学硕博连读研究生雒振、清华大学长庚医院肖萌博士和中科院能源所博士研究生黄靖为本论文的共同第一作者，天津大学崔春燕副研究员、刘文广教授与清华大学长庚医院李舟教授为本论文的共同通讯作者。

  在设计上，Met的碱性使LA部分去质子化增溶，触发LA自发开环聚合形成聚硫辛酸（PolyLA）；疏水PolyLA主链赋予体系生理环境下的抗溶胀稳定性，二硫键交联网络实现谷胱甘肽响应的可控降解（28 天完全降解）；通过精准调控LA/Met配比，水凝胶储能模量（0.2–3.1 kPa）与电导率（0.3–0.7 S?m?1）高度匹配天然脑组织，避免机械/电学二次损伤。同时，水凝胶具备剪切变稀可注射性，可无缝填充不规则缺损；对脑、神经等湿软组织适宜黏附，稳定锚定电极、降低界面阻抗，优化电刺激与信号记录效果。

  在生物功能上，LMSA水凝胶降解持续释放LA与Met，发挥协同修复作用：LA强效清除ROS、抗炎、重塑损伤微环境，促进组织再生；Met激活AMPK通路、上调BDNF，原位招募内源性NSCs向缺损区迁移；联合外源性ES，进一步定向引导NSCs分化为功能性神经元，抑制星形胶质细胞分化与胶质瘢痕形成，并激活MAPK/ERK信号通路，促进轴突再生、髓鞘重建与血管新生。

  在大鼠大面积TBI脑缺损模型中，LMSA水凝胶+电刺激策略显著提升治疗效果：内源性NSCs招募效率提升14.8 倍，神经元定向分化效率提升11.3 倍，脑组织缺损体积减少78.24%；同时显著抑制神经炎症与胶质瘢痕，加速血管、轴突与髓鞘再生。神经电信号（ECoG）监测显示，治疗后病理放电减少、脑电节律恢复正常；运动、平衡、情绪、学习记忆等多项行为学评估证实，神经功能实现全面显著恢复。体内安全性评价表明，水凝胶28天完全降解，代谢产物经肾脏/胆汁安全排出，无全身毒性与慢性炎症，生物相容性优异。

图1 LMSA水凝胶 + 电刺激一体化治疗策略示意图

  该工作以全临床药物组分构建智能活性水凝胶，实现“材料 - 药物 - 电刺激”协同的内源性神经再生，突破TBI大面积缺损修复的关键技术瓶颈，为临床TBI精准治疗与神经功能重建提供了安全高效的新策略，也为材料学与神经临床医学的交叉转化奠定了基础。

  该项目得到“脑科学与类脑研究”国家科技重大专项、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和中国科协第十期青年人才支持项目的资助。

  文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3388