颠覆认知：维生素C的“双面人生”

  你以为维生素C（VC）只是美白防感冒的“养生小能手”？中国科学技术大学李敏/王育才团队最新研究发现，高剂量VC竟是潜伏在肿瘤细胞内部的“特洛伊木马”——它通过伪装成营养分子潜入肿瘤老巢，从内部引爆“氧化炸弹”，联手免疫系统对肿瘤细胞发起致命围剿！这项发表于ACS Nano的研究，为肿瘤治疗带来安全、低成本的“膳食级”解决方案。

  研究团队发现，肿瘤细胞高表达的SVCT2转运受体使VC选择性富集于病灶区域，在近红外II区光热（NIR-II PTT）引发的局部高温下，VC通过级联反应放大氧化应激，使肿瘤细胞对热疗的敏感性显著提升。与此同时，两者联合激活的NF-κB信号通路驱动趋化因子CXCL16高表达，形成“免疫细胞导航信号”，吸引CXCR6⁺ T细胞浸润至肿瘤部位，发挥肿瘤杀伤作用。临床队列分析显示，肿瘤组织CXCL16和CXCR6的高表达与患者生存率及免疫细胞富集呈正相关，提示该研究与实际临床的一致性（图1）。

图1. 高剂量VC和NIR-II PTT的协同抗肿瘤作用。

  首先，研究团队发现高剂量VC与NIR-II PTT的联合治疗产生了远超预期的抗肿瘤效果，且可达到“1+1>2”的协同增效作用。进一步研究发现，VC存在明显的剂量阈值效应，当VC剂量达到或超过1.5 g/kg时即可显著增强光热疗效；随着VC剂量增加，肿瘤组织中ROS水平呈明显的剂量依赖性升高，提示了VC诱导的ROS产生对于其増敏光热的重要性（图2）。

图2. 高剂量VC增强NIR-II PTT抗肿瘤效应。

  为了进一步揭示VC如何增强NIR-II PTT效果，研究团队比较了肿瘤细胞和非肿瘤细胞在不同浓度VC处理后的存活情况。结果表明，VC能显著降低结肠癌细胞CT26的活力，而对非肿瘤细胞NIH3T3几乎无影响。且CT26细胞在VC处理后出现线粒体肿胀、损伤以及自噬体积聚等典型氧化损伤特征。在体内实验中，也观察到VC对肿瘤组织的选择性毒性效应（图3）。这一选择性主要是通过肿瘤细胞表达VC转运受体Glut1和SVCT2实现的。

图3. 高剂量VC选择性诱导肿瘤细胞敏感性。

  为了探究联合疗法是否依赖免疫系统介导，结果显示联合治疗组CD8⁺ T和CD4⁺ T细胞的肿瘤浸润显著增加，且CD8⁺ T细胞呈现更高比例的效应记忆（CD44⁺ CD62L^-）和中央记忆（CD44⁺ CD62L⁺）表型；且T细胞缺陷鼠和T细胞清除鼠中联合疗法的抗肿瘤效果消失，进一步证明T细胞免疫应答在联合疗法抗肿瘤效果中的关键作用。进一步研究发现，联合治疗可高效増敏免疫检查点抑制剂疗法（图4）。

图4. 联合治疗的协同杀伤作用依赖于T细胞免疫反应。

  最后，研究团队通过RNA测序分析了联合疗法治疗的早期阶段肿瘤转录组变化，结果显示联合治疗组呈现出免疫激活的特征，包括细胞因子和炎症信号通路的上调（如Il6、Il7r、Nfkb1），以及T细胞募集相关趋化因子（如Ccl19、Cxcl16）的显著升高，其可招募CXCR6⁺ T细胞的大量浸润，发挥抗肿瘤效应。研究团队还通过分析结肠癌患者数据库发现，肿瘤组织CXCR6表达水平与患者生存期、CD8A和CD4表达高度正相关，因此CXCR6表达可作为T细胞浸润和患者预后良好的潜在生物标志物（图5）。

图5. 联合疗法诱导T细胞相关趋化因子表达。

  相关工作以“Leveraging Vitamin C to Augment Nanoenabled Photothermal Immunotherapy”为题在ACS Nano发表。中国科学技术大学李敏副教授和王育才教授为论文的通讯作者，博士研究生邓吴娴和汪义媛为论文的第一作者。该研究工作得到了国家重点研发项目、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、安徽省重点研发项目、安徽省重大科技专项项目、安徽省自然科学基金项目、中国科大“双一流”项目和安徽省高校协同创新项目的资助。

  论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c17080