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苏州大学刘庄教授/张晓峰教授等 Adv. Mater.: 干眼症治疗新曙光 - 天然抗氧化酶纳米滴眼液的创新之旅
2025-03-26  来源:高分子科技

  在现代快节奏的生活中,干眼病已成为一种常见的眼科疾病,严重影响着人们的生活质量。然而,目前临床上用于治疗干眼病的药物大多只能缓解眼部干涩症状,无法从根本上解决问题。2025323日,苏州大学刘庄教授团队联合苏州大学附属第四医院张晓峰教授等在Advanced Materials上发表了题为“Eye-drop Nano-formulation of Catalase Self-assembled with Thiolated Chitosan for Effective Treatment of Dry Eye Disease”的研究工作,为干眼病的治疗带来了新的希望。


干眼症:现代社会的“流行病”


  干眼症(DED)是一种常见的眼表疾病,其特征是泪膜稳定性下降、角膜损伤以及炎症反应,造成眼部干涩、疼痛等症状,严重者甚至会导致视力损害。长期使用电子屏幕、环境污染、年龄增长及药物使用等多种因素都可能导致DED发生。目前,DED主要的临床治疗手段包括人工泪液、抗炎药物和免疫抑制剂等,但这些疗法往往存在疗效有限、药物滞留时间短、副作用明显等问题。如何提高药物的滞留时间并增强治疗效果,成为科学家关注的焦点。


  干眼症病因繁多,病理机制复杂。近期研究发现由于活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)在眼部的过量堆积而引起的氧化应激损伤是DED发生发展的核心因素。多种上游的因素都可能暂时增加泪液和眼表的ROS负荷。眼表的抗氧化防御机制无法消除的ROS能直接破坏泪液脂质层以及眼表神经髓鞘,进而导致泪膜稳定性下降,泪液渗透压升高,角膜上皮细胞功能障碍,杯状细胞丢失,以及炎症的发生,造成干眼症的恶性循环。


眼表黏附型抗氧化酶纳米制剂:突破性的治疗方案


  在这项研究中,研究团队设计了一种过氧化氢酶(CAT)与巯基壳聚糖(CS-Cys)自组装的纳米颗粒(CS-Cys/CAT),作为干眼症的眼药水制剂。CAT能够高效催化过氧化氢(H2O2)分解成无毒的水和氧气,降低眼表的氧化应激水平,而CS-Cys能通过与泪膜中黏蛋白层丰富的半胱氨酸残基形成二硫键,有效地将 CAT 锚定在角膜表面,从而持续清除眼部表面过多的ROS,调节泪液微环境,达到治疗干眼病的目的。


方案1. CS-Cys/CAT纳米滴眼液通过调节高活性氧的眼表微环境打破干眼症恶性循环。


  壳聚糖是一种天然的可生物降解的阳离子聚合物,具有良好的生物相容性。根据眼部的结构特征,研究团队选择用半胱氨酸(Cys,一种FDA批准的GRAS物质)对壳聚糖进行改性,进一步增强其在眼部的黏附能力。他们首先合成了不同取代度的 CS-Cys,通过调整 CS-Cys 与 CAT 的比例,优化了纳米复合物的制备条件,使其形成均匀的纳米颗粒,并具有良好的稳定性。研究人员通过对优化后的纳米滴眼液在健康小鼠和干眼症小鼠的角膜表面滞留情况的分析,发现CS-Cys通过形成共价二硫键显著延长了CAT在角膜表面的黏附效果,实现长达12h的眼表滞留。


1. CS-Cys通过与黏蛋白形成二硫键显著延长了CAT在小鼠角膜的滞留时间。


  进一步的动物实验结果显示,在多种不同类型的小鼠和兔子干眼模型中,CS-Cys/CAT 滴眼液均表现出显著的治疗效果,不仅能够快速缓解干眼症状,还能促进受损角膜上皮的修复和泪液分泌量的增加。


2. CS-Cys/CAT纳米滴眼液有效治疗阿托品诱导的兔干眼症。


  特别值得一提的是,传统抗氧化小分子“杀敌一千自损八百”,而酶疗法可以“以一敌百”。即使在超低剂量下,CS-Cys/CAT滴眼液仍能显著起效。并且与目前临床常用的环孢素和地塞米松滴眼液等药物,以及临床研发中的一些干眼症药物,如靶点为ROS下游产物活性醛的reproxalap,或泪膜稳定剂perfluorohexylocatane等相比,CS-Cys/CAT 滴眼液在治疗效果上具有明显的优势。它能够更有效地清除 ROS,抑制炎症反应,减少细胞凋亡,从而更好地保护眼部组织和改善干眼状况


3. CS-Cys/CAT纳米滴眼液以超低剂量发挥优于其它靶点干眼症滴眼液的治疗效果。


  此外,科研人员还对 CS-Cys/CAT 滴眼液的安全性进行了评估。长达一个月的连续用药后评价结果显示,CS-Cys/CAT 滴眼液对小鼠眼压、角膜结构、视网膜结构及主要器官均无不良影响,证明了其良好的生物相容性和安全性。团队表示,下一步将开展更长期的慢性模型测试,并遵循GLP规范推进大动物实验,为未来临床应用铺路。


关键创新点
  • 长效附性:纳米颗粒能够在眼表停留长达12小时,显著延长过氧化氢酶的作用时间。
  • 强效抗氧化:过氧化氢酶可高效、专一地持续清除ROS,减少炎症,恢复泪膜稳定性。
  • 生物相容性高:纳米制剂的成分为可降解的壳聚糖和氨基酸的衍生物,以及天然的抗氧化酶过氧化氢酶,具有良好的生物相容性和安全性。
  • 治疗效果优于临床药物:在多种不同类型的动物模型中,CS-Cys/CAT眼药水的疗效显著优于当前市场上的干眼症治疗药物。

展望:干眼症治疗的新希望


  这项研究展示了一种新颖的蛋白类纳米眼药水递送策略,为干眼症治疗提供了新的方向。研究团队表示,他们将进一步优化制剂,并进行临床试验,以期早日将这一创新疗法推向市场,为全球数百万干眼症患者带来福音。


  原文链接https://doi.org/10.1002/adma.202415353

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(责任编辑:xu)
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