西南交大鲁雄/谢超鸣团队：导电多酚微针耦合电针灸调控糖尿病伤口-大脑相互作用促进组织愈合并缓解抑郁样行为

2024-11-11 来源：高分子科技

炎症和抑郁是糖尿病的严重并发症，它们相互作用形成反馈回路，阻碍糖尿病伤口愈合。电针灸等物理治疗可有效控制全身炎症，是缓解抑郁和减少药物副作用的一种策略，但是对于伤口局部的疗效有限。水凝胶微针可通过调节糖尿病伤口局部炎症和免疫反应促进伤口愈合。此外，电信号的整合可以模拟自然的电生理特性，影响细胞行为并促进组织修复。然而，目前缺乏材料和电针灸协同作用的功能耦合，以及同时针对糖尿病伤口和缓解糖尿病引起的抑郁的治疗策略。

近日，西南交通大学医学院鲁雄教授、谢超鸣研究员和成都市第三人民医院主治医师郭小川，提出了一种结合电针灸 (EA) 刺激大椎穴 (GV14) 和多酚介导的导电水凝胶微针的策略。这种方法有效地抑制了全身和局部炎症，建立了一个良性循环，促进了糖尿病伤口组织和周围神经的修复，并减轻了大鼠的抑郁样行为。这种 EA 策略结合了多酚介导的抗炎和抗氧化作用，通过中断炎症-抑郁循环，为临床糖尿病伤口管理提供了新的临床视角。相关工作以“Conductive Polyphenol Microneedles Coupled with Electroacupuncture to Accelerate Wound Healing and Alleviate Depressive-like Behaviors in Diabetes”为题发表在《Bioactive Materials》。

导电水凝胶微针主要由甲基丙烯酰基化明胶 (GelMA)、聚多巴胺修饰的聚（3,4-乙烯二氧噻吩）纳米粒子 (PPEDOT)、多巴胺（DA）和枸杞多糖 (LBP) 组成，协同EA刺激GV14，以促进糖尿病伤口愈合。通过以下方式取得了良好的治疗效果。（1）抑制全身炎症：GV14通过脊髓向大脑发送电信号，这些信号通过迷走神经-肾上腺轴刺激去甲肾上腺素的分泌，促进乙酰胆碱的释放，最终导致炎症因子的分泌下调，抑制全身炎症。电刺激GV14还可以通过提高5-HT水平来缓解抑郁症状；（2）局部免疫调节：导电水凝胶微针通过捕获EA产生的电子促进酚醌转换，实现局部免疫调节，从而不断清除自由基、调节巨噬细胞表型、上调抗炎因子、下调炎症因子；（3）组织和周围神经再生：导电水凝胶微针耦合内源性电信号和外源性电刺激的反应，协同枸杞多糖 (LBP)促进伤口组织和表皮神经的修复。

图1. 水凝胶微针制备示意图及伤口修复机制。

DA修饰有效改善PEDOT水分散性，与水凝胶体系兼容，制备了电导率良好的水凝胶微针 (14 S/m)。导电水凝胶微针表现出长时间的自由基清除能力，在施加外部电刺激后，DA-LBP-PPEDOT-GelMA 的自由基清除效率在几乎耗尽之后恢复了 46.86 %。这归因于PPEDOT赋予DA-LBP-PPEDOT-GelMA优异的导电性，使其能够在电刺激下通过电子转移促进儿茶酚醌的转化。此外，该水凝胶可持续释放药物，在 12 小时内逐渐释放 LBP。

图2. 导电纳米颗粒和水凝胶微针的物理化学性质表征。

电水凝胶微针具有良好的细胞相容性，且可以通过传输电信号调节细胞行为，促进细胞增殖和分化。受到电刺激的大鼠雪旺细胞在导电水凝胶上表现出更好的铺展。此外，对RAW 264.7巨噬细胞的DCFH-DA染色分析表明，含有 DA 和 LBP 的水凝胶具有高效的 ROS 清除能力。此外，归因于DA 和 LBP 的协同作用，显著减少了炎性细胞因子并增加抗炎细胞因子，从而将巨噬细胞的极化从 M1 转变为 M2。

图3. 水凝胶微针的细胞相容性和免疫调节特性。

GV14的EA与多酚介导的导电水凝胶微针协同作用，有效抑制局部和全身炎症，促进糖尿病伤口和周围神经的修复。DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 治疗的伤口面积和肉芽组织间隙长度均显著小于其他治疗组，且蛋白质基因产物-9.5（PGP-9.5）和髓鞘碱性蛋白（MBP）的免疫荧光染色中显示出更明显的荧光信号。

图4. GV14的 EA 和水凝胶微针在糖尿病伤口修复中的协同作用。

多酚介导的导电水凝胶微针和GV14处电针的协同作用减轻了糖尿病伤口大鼠的抑郁行为，并缓解了全身和局部炎症。实验组治疗后大鼠在旷场中心区域停留的时间显著增加，悬尾实验中不动时间明显减少。同时，治疗后有效上调了大鼠的5-HT 和 FOXP3 水平。此外，电针刺激GV14结合多酚介导的导电水凝胶微针显著降低了血清和伤口局部 TNF-α 和 IL-6 水平。

图5. GV14电针和水凝胶微针对糖尿病伤口SD大鼠抑郁样行为的缓解作用。

利用 RNA 测序阐明了 GV14 处的 EA 与 DA-LBP-PPEDOT-GelMA 在促进糖尿病伤口修复方面的协同机制。信号通路分析表明，GV14 的 EA 与导电微针的结合增强了伤口组织和周围神经的再生，并通过调节 P38MAPK、PI3K-AKT 和 FOXP3 信号通路发挥抗炎和抗抑郁作用。

DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 通过激活 PI3K-Akt 信号通路促进细胞增殖和分化，并调节神经元发育。还引发了与NGF及其相应受体相关的基因表达上调。这种表达增强会诱导电敏感蛋白 Grb2的激活，从而导致RAS 表达增加。NGF 刺激会促进 Rap1 激活，并且 RAS 和 Rap1 的协同作用会协同放大 PI3K-AKT 信号级联中下游基因的表达。

另一方面，电针治疗可通过下调 MEK3/6 和下游p38MAPK相关基因表达来抑制炎症。在 GV14 处联合使用电针和导电水凝胶微针可协同增强这种调节作用。p38 MAPK 级联在炎症细胞因子合成和信号通路中起着关键作用。
此外，DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 治疗可通过下调 FOXP3 水平来减轻大鼠的抑郁样行为。GV14 处的 EA 与导电水凝胶微针的结合导致与转化生长因子 β 及其受体相关的基因表达上调。这种激活会触发 Smad 磷酸化，随后导致下游 FOXP3 表达水平升高。

图6. 与GV14处的EA和水凝胶微针相关的RNA测序分析。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24004857

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（责任编辑：xu）

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