肿瘤对化疗药物产生的多药耐药性和交叉耐药性仍然是癌症治愈的主要障碍。目前，单一疗法只能暂时缓解肿瘤的进展，无法避免抗癌药物耐药性的出现。为了解决肿瘤耐药性难题，一种有效策略是将现有的两种或多种化疗药物联合使用，以减少药物用量并获得更好的治疗效果。然而，由于单个化疗药物固有的耐药性以及肿瘤细胞对多种药物组合的交叉耐药性，现有的药物组合也出现了耐药性问题。因此，迫切需要寻求新型治疗药物和现有化疗药物的协同组合能逆转化疗药物的耐药性并减轻耐药性的产生。

  近期，刘润辉教授课题组提出了一种通用和有效的新型抗癌协同策略，即利用化疗药物与膜裂解抗肿瘤β-多肽聚合物分子的协同组合逆转化疗药物耐药性，以解决肿瘤耐药性难题。膜裂解抗肿瘤β-多肽聚合物与多种化疗药物对多种多药耐药肿瘤细胞具有高效协同活性，并在小鼠多药耐药肿瘤中展示出显著的治疗效果。更重要的是，重复使用这类协同组合不会导致癌细胞产生耐药性，这标志着在耐药肿瘤治疗方面取得了突破性进展。该成果以“Reversing Anticancer Drug Resistance by Synergistic Combination of Chemotherapeutics and Membranolytic Antitumor β-Peptide Polymer”为题发表在Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.4c00434）。

  导致肿瘤细胞耐药性的最主要的原因之一是药物外排泵导致的药物外流增加，使药物在肿瘤细胞内的积累浓度有限，因而不能有效地杀死肿瘤细胞。促进药物的细胞摄取和减少药物外排这两种策略都能增加细胞内的药物积累，从而克服这种耐药机制。宿主防御肽可以通过增加细胞膜的通透性并导致细胞裂解，诱导癌细胞死亡。其中一些宿主防御肽还有可能增强化疗药物对癌细胞的活性。因此，宿主防御肽可能成为传统化疗药物的重要辅助药物。

图1 化疗药物与膜裂解抗肿瘤β-多肽聚合物的协同组合逆转化疗药物耐药性示意图。

图2 MM₆₀CO₄₀和化疗药物组合对多药耐药癌细胞的协同作用。

图3 MM₆₀CO₄₀和化疗药物组合对多药耐药癌细胞的协同指数（CI）。

图4 MM₆₀CO₄₀和化疗药物组合的协同机制研究。

图5 MM₆₀CO₄₀和DOX的协同组合显著抑制小鼠多药耐药黑色素瘤

  论文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00434