西安交大郭保林教授、憨勇教授团队 AM：快速凝胶化可注射自膨胀/自推进水凝胶粘合剂迅速控制致死性大出血

2024-02-03 来源：高分子科技

出血是外伤死亡的主要原因，因为大量失血通常会导致严重的并发症，包括低血压和多器官功能障碍。大多数死亡发生在创伤性损伤后的最初一个小时内，因为出血控制对时间极为敏感，创伤护理的“黄金时间”概念就说明了这一点。在现代战争中，军人受到的伤害通常是枪支或爆炸装置等造成的贯穿伤，传统的止血材料通常难以应对此类伤口导致的不可按压出血，且不可按压出血在日常生活中也很常见，占出血的30-40%。因此，快速有效地控制致死性不可按压出血（如内脏或高压动脉出血）至关重要。

目前止血材料的主要类型包括纱布、海绵、粉末和水凝胶。但是，纱布和海绵难以用于不可按压动脉出血的伤口，因为它们无法进入深层出血部位，而传统的止血粉不能形成稳定的止血屏障，甚至会在血液中溶解，因此无法控制动脉出血。粘性水凝胶可以作为物理屏障粘附在出血的伤口上。然而，大多数商业生物粘合剂都有局限性，包括粘合缓慢、粘合力弱、生物相容性差、与组织的机械匹配性差等。此外，血液通常会削弱水凝胶和组织之间的粘附力，导致水凝胶的止血效果受到影响。他们近年来报道了一系列可注射晶胶（Nature Communications 2018, 9: 2784；Nature Reviews Chemistry 2021, 5, 773-791；National Science Review 2022, 9 (11), nwac162)，通过促凝血和膨胀封堵协同作用，可快速停止不可按压出血。但这些晶胶无法进入隐蔽的出血部位，对具有细小沟壑或空洞的复杂伤口空腔可能无效。此外，可膨胀止血剂的过度膨胀可能撕裂伤口，导致继发性出血。因此，迫切需要一种新型的水凝胶生物粘合剂，它可以克服这些缺点并迅速止血，特别是对于战场上或其它地方造成的形状不规则、致死和/或不可按压的深度伤口。

鉴于此，西交大郭保林教授及憨勇教授团队将水凝胶粘合剂的特性与自膨胀/自推进的特性结合起来，开发了一种可注射可降解的席夫碱水凝胶生物粘合剂。该生物胶粘剂具有优异的抗菌和促凝血性能、快速自膨胀/自推进性能以及良好的湿组织粘附性，可快速控制猪锁骨下动脉静脉完全横断出血。

一、可注射自膨胀/自推进水凝胶粘合剂的制备

首先，合成具有良好水溶性、抗菌活性和促凝血活性的季铵化壳聚糖（QCS）。分别用没食子酸（GA）和月桂酸（LA）进一步修饰QCS，得到了QCSG和QCSL。疏水的LA可以插入血细胞的细胞膜，从而捕获血细胞促进血细胞的聚集，增强凝血能力。GA可以促进红细胞和血小板的活化，同时赋予水凝胶抗氧化活性，并提高水凝胶的组织粘附力。通过高碘酸钠氧化葡聚糖，合成了具有丰富醛基的氧化葡聚糖（Odex）。然后，将QCSG和QCSL溶解在去离子水中，并加入不同量的乙酸作为组分一；将Odex溶解在去离子水中，并加入固定量的多孔CaCO₃微粒，然后在冰浴中通过超声波充分分散作为组分二。当混合QCSG/QCSL/乙酸溶液和Odex/CaCO₃分散液时，QCSG和QCSL的氨基会迅速与Odex的醛基发生席夫碱反应使聚合物链交联，同时乙酸和CaCO₃原位发泡产生CO₂，从而在凝胶化过程中迅速膨胀水凝胶前体。此外，释放的Ca²⁺可以促进凝血级联反应。如此，可注射的自膨胀/自推进水凝胶能够在几十秒内形成。

图1. 可注射自膨胀/自推进水凝胶粘合剂的制备

二、可注射自膨胀/自推进水凝胶的自膨胀/自推进性能

装载4 mL水凝胶前体的8 mL圆柱体容器与非变形面之间有1 mm的间隙时，水凝胶在膨胀过程中，由于受到顶面阻挡，水凝胶前体向周围挤出，顶面的轴向压强也在逐渐增加。然而，最大的压强不超过45 kPa，低于软组织所能承受的极限压强。水凝胶的膨胀机制如图，当QCSG/QCSL/乙酸溶液和Odex/CaCO₃分散液用双针管注射器注射时，混合后的乙酸和CaCO₃迅速发生复分解反应，在多孔CaCO₃微粒周围产生大量的CO₂并分散在水凝胶前体中。由于水凝胶前体中同时迅速发生着席夫碱反应，水凝胶前体的粘度会迅速增加直至凝胶化。因此，CO₂在短时间内不会逃逸，而是被锁在稳定的水凝胶网络中从而促进水凝胶的膨胀。尤其是膨胀的压力可以将水凝胶前体推进到不规则伤口的深层出血部位，填充任意形状的伤口边界。

图2. 可注射自膨胀/自推进水凝胶的自膨胀/自推进性能

三、可注射自膨胀/自推进水凝胶的粘附性能

结果显示OD+C/QGQL+A30水凝胶对于猪皮肤组织和猪骨骼肌组织的粘附强度高达8 kPa，且OD+C/QGQL+A30水凝胶可以很好地粘附在不同器官表面。同时，OD+C/QGQL+A30水凝胶的爆破压达到235 mmHg（31.3 kPa），远远高于人体正常的收缩压（120 mmHg）。水凝胶的粘附性能主要来自于Odex的醛基和组织表面的氨基之间的席夫碱交联。此外，OD+C/QGQL+A30水凝胶中丰富的没食子酸基团可以在组织表面形成物理粘附（包括氢键、阳离子-π、π-π相互作用等），QCSL和QCSG带正电荷的季铵基团也可以在组织表面提供静电作用。

图3. 可注射自膨胀/自推进水凝胶的粘附性能

四、可注射自膨胀/自推进水凝胶的体外促凝血性能

OD+C/QGQL+A30水凝胶显示出最低的凝血指数（BCI），止血效果优于战斗纱布。此外，所有水凝胶都粘附了大量的红细胞，且大多数红细胞形态发生了变化并不规则的聚集在一起，这表明红细胞被水凝胶激活了。特别是OD+C/QGQL+A30和OD+C/QGQL+A45水凝胶组中的红细胞表现出密集的聚集状态。此外，战斗纱布组的红细胞很少，明胶海绵组的红细胞数量略有增加。结果表明，水凝胶可以促进红细胞的聚集和活化。观察水凝胶的内部状态，发现大量的血液成分和红细胞被嵌入水凝胶中，表明水凝胶前体在膨胀过程中会包裹血液，然后形成水凝胶/血凝块复合物。因此，当血液与水凝胶前体接触时，血液的凝固作用将得到加强，这对于密封出血伤口具有重要的意义。

图4. 可注射自膨胀/自推进水凝胶的体外促凝血性能

五、可注射自膨胀/自推进水凝胶的体内止血性能

动脉出血是难以应对的出血之一，容易造成机体死亡。采用猪锁骨下动脉和静脉完全横断不可按压出血模型来模拟包括腋下动脉和锁骨下动脉在内的穿透性交界处损伤，这些损伤与高死亡率密切相关。医用纱布并辅助人工按压治疗作为对照。如图所示，纱布组的失血量为486 mL，止血时间为26.8 min。然而，自膨胀/自推进OD+C/QGQL+A30水凝胶组的失血量仅为11 mL，止血时间为1.5 min，均显著低于纱布组（P<0.05）。此外，水凝胶的应用时间小于17 s，而填充纱布需要42 s，且需要额外的3 min按压（P<0.001）。美国军方曾使用猪锁骨下动脉和静脉完全横断模型来评估Xstat的止血效果。Xstat在4 min内显示出75%的止血效果，60 min内显示出100%的止血效果。其治疗后的失血量为118±308 mL，应用时间为25±5 s。与Xstat相比，自膨胀/自推进水凝胶具有更好的止血性能，可以有效治疗严重的动脉出血，提高猪的存活率，且可以生物降解。该水凝胶的优异止血能力来自于自膨胀/自推进封堵功能、促凝血和粘附密封的协同作用。因此，这种可注射自膨胀/自推进水凝胶可能能够在战场上和交通事故中用于急救。

图5. 可注射自膨胀/自推进水凝胶的体内止血性能

总而言之，他们以CO₂发泡和席夫碱交联为基础，研制了一系列可注射、可降解、自膨胀/自推进的抗氧化、抗菌水凝胶胶粘合剂，并在大鼠肝脏出血模型、兔肝脏体积缺损出血模型、盲视野兔腹部器官切口出血模型、大鼠股动脉出血模型、猪锁骨下动静脉完全横断出血模型中均展现出良好的止血能力。

以上研究成果近期以“Injectable Self-expanding/Self-propelling Hydrogel Adhesive with Procoagulant Activity and Rapid Gelation for Lethal Massive Hemorrhage Management”为题发表在《Advanced Materials》上。西安交通大学材料学院赵鑫副教授和前沿科学技术研究院博士生黄颖为文章的共同第一作者，西安交通大学前沿科学技术研究院郭保林教授为论文通讯作者，西安交通大学材料学院憨勇教授、西安交大一附院尹战海教授和西北工业大学航空学院黄河源副研究员参与了该项研究工作。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、金属材料强度国家重点实验室和中央高校特色发展引导基金和中国博士后基金的共同资助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202308701

通讯作者简介

郭保林，博士，教授，博士生导师，国家级青年人才计划入选者，陕西省杰出青年基金获得者，爱思唯尔中国高被引学者，西安交通大学青年拔尖计划人才A类入选者。2011年从瑞典皇家理工学院（KTH）获得高分子材料学博士学位，师从瑞典皇家工程院院士Ann-Christine Albertsson教授。主要从事生物医用高分子材料的研究，具体研究方向包括可降解导电高分子材料、多功能水凝胶、组织工程支架与再生医学、药物控制释放体系、皮肤敷料、止血材料、可穿戴器件等。已经以第一/通讯作者在Nature Reviews Chemistry, Nature Protocols, Nature Communications, Progress in Polymer Science, National Science Review, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials等国际期刊发表论文140余篇，其中影响因子大于10的论文70余篇，ESI高被引论文30余篇, 单篇最高引用1200余次，SCI引用22000余次，H指数75。授权/申请发明专利12项，目前主持省部级科研项目10项，包括国家重点研发课题1项、国家自然科学基金委项目4项。获陕西省高等学校科学研究优秀成果奖一等奖（第一完成人）和美国化学会Chemistry of Materials Lectureship Award；任国家自然科学基金委函评专家和中国生物学会血液净化分会委员。任ACS Biomaterials Science and Engineering、Nanomaterials、Materials、Nano-Micro Letters编委。

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（责任编辑：xu）

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