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仰大勇教授团队 JACS:肿瘤细胞内端粒酶介导DNA网络组装
2023-10-23  来源:高分子科技

  近期,天津大学/复旦大学仰大勇教授团队DNA功能材料创制和细胞器功能调控方面取得新进展。团队设计了具有端粒酶响应和线粒体靶向的DNA动态组装体系,在肿瘤细胞内特异性端粒酶信号驱动下精准组装,实现了肿瘤细胞选择性的线粒体功能干预。相关成果发表于化学领域权威期刊《美国化学会志》(JACS)。


  端粒酶在肿瘤细胞中特异性过表达,可作为恶性肿瘤诊断的生物标志物以及药物筛选的靶点。在脱氧核糖核酸DNA)复制过程中,肿瘤细胞中的端粒酶可以催化在DNA末端添加端粒重复序列,从而维持肿瘤细胞端粒的完整性,促进肿瘤细胞的无限增殖。从材料化学的角度,DNA是一种具有序列可编程性质与分子识别能力的生物大分子,可实现分子序列的精准合成,以及特定生物信号响应下的精准组装。因此,在人工DNA片段中合理设计端粒酶识别序列,并将这些DNA片段引入肿瘤细胞,响应细胞内的端粒酶发生变构,可实现人工DNA材料在肿瘤细胞内的选择性组装。 


1. 肿瘤细胞内端粒酶介导DNA网络可控组装,实现肿瘤细胞线粒体选择性干预。


  团队报道了一种肿瘤细胞内端粒酶介导的人工DNA纳米结构选择性组装策略。首先,制备了两种DNA模块,一种是线粒体靶向分子TPP修饰、含有黏性末端的YDNATPP-Y-DNA),另一种是含有端粒酶识别和响应序列的LDNAT-L-DNA)。两种DNA模块被肿瘤细胞摄取后,TPP-Y-DNA靶向线粒体;T-L-DNA响应端粒酶发生链置换反应,释放暴露出黏性末端的L-DNA。随后,TPP-Y-DNAL-DNA通过黏性末端的识别,在肿瘤细胞线粒体表面组装成网络结构。与之对比,在正常细胞中端粒酶含量极低,T-L-DNA不发生链置换反应,无法释放带有黏性末端的L-DNA,因此无法与TPP-Y-DNA组装。


  DNA网络结构在肿瘤细胞中线粒体表面组装能够引发一系列生物学效应。一方面,DNA网络结构阻断线粒体与细胞质间的物质交换,干扰线粒体的功能,引起线粒体形态发生肿胀,同时膜电位下降,导致肿瘤细胞活性氧水平增加及钙离子水平增加。另一方面,DNA网络结构抑制肿瘤细胞线粒体的呼吸作用,导致肿瘤细胞的氧化磷酸化和糖酵解反应障碍,从而使肿瘤细胞ATP合成水平下降。进而,肿瘤细胞中多种分子水平变化影响伪足的组装过程,致使肿瘤细胞伪足合成减少,抑制肿瘤细胞的迁移。此外,功能受损的线粒体释放大量细胞色素C到细胞质中,加速肿瘤细胞的凋亡。这一体系在小鼠乳腺癌皮下肿瘤模型的治疗中取得了显著效果,并对正常组织具有良好的生物相容性。


  这种DNA网络结构可控组装策略能够在不使用其他治疗药物的情况下,通过特异性响应肿瘤细胞内的端粒酶,精确控制DNA分子的动态组装,实现对肿瘤细胞的选择性调节,为癌症治疗提供了一条新的途径。通过DNA分子的合理设计,利用这一体系还可以针对肿瘤细胞的其他细胞器起作用,从而开发一系列针对特定类型癌症治疗的新方法,有望促进精准医学的发展。天津大学化工学院博士生郭彦飞为论文第一作者,天津大学/复旦大学仰大勇教授、天津大学姚池副教授为共同通讯作者,该研究得到国家自然科学基金等资助支持。


  原文链接:https://doi.org/10.1021/jacs.3c09529


复旦大学仰大勇教授团队招收博士后(生物材料/核酸化学/药物化学


仰大勇教授团队长期从事核酸化学与功能材料基础和应用研究,团队因发展需要,拟招聘生物材料/核酸化学/药物化学等研究领域博士后。特别鼓励青年科研人员进行多学科交叉探索。


一、招聘方向

1) 核酸化学

2)DNA生物功能材料

3)先进肿瘤诊疗技术

4)合成生物学


二、岗位要求

1)化学、高分子、生物化学、化学生物学、药剂学、基础医学、生物医学、生物材料等相关研究领域;已获得或即将获得博士学位,专业基础知识扎实。

2)热爱科研,性格阳光,积极上进,善于沟通,具有团队合作精神。


三、岗位待遇

1)复旦大学超级博后计划年薪25万+,上海市超级博后计划年薪30万+,全国博新计划年薪50万+,根据工作业绩有额外奖励,具体待遇面议。

2)上海户口、子女基础教育、过渡房等按照复旦大学教职工规定执行。


四、团队负责人简介

仰大勇教授曾获国家杰出青年基金、国家优秀青年基金和海外高层次人才计划。团队研究方向为核酸化学与功能材料,聚焦DNA功能材料化学组装与智能制造,并探索在重大疾病诊断和治疗中的应用。在Chem Rev、Acc Chem Res、PNAS、J Am Chem Soc、Angew Chem、Nat Commun、Sci Adv、Nat Protoc和Adv Mater等杂志发表学术论文130余篇。

个人简介:https://chemistry.fudan.edu.cn/d0/6a/c21888a512106/page.htm 

课题组主页:http://yanglab-dna.com 


五、 联系方式及所需材料

1) 请有意向者将应聘材料以附件形式发送至dayongyang@fudan.edu.cn,邮件标题注明“博士后应聘-单位-姓名”。

2) 简历:近照、简介、教育背景、工作经历、科研成果、联系方式、至少三位推荐人联系方式。

3) 反映本人学术水平的材料:代表性论文、获奖情况、未来研究计划等。

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(责任编辑:xu)
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