中科大王育才/蒋为团队《Nat. Nanotechnol.》：写进教科书级的发现，提出纳米药物肿瘤递送新理论

2023-09-15 来源：高分子科技

肿瘤血管是纳米药物进入肿瘤组织的主要途径，因此纳米药物的高效递送在很大程度上依赖于肿瘤血管系统。目前的研究范式主要基于1986年首次提出的“增强渗透和滞留效应”（EPR, Enhanced Permeability and Retention effect）。该理论认为，肿瘤血管内皮细胞屏障是纳米药物渗透到肿瘤组织的最后一道防线，纳米药物可以利用肿瘤血管的高渗透性来跨越这一屏障，从而直接进入肿瘤基质。然而，临床前和临床研究的结果均显示，纳米药物对肿瘤的递送效率仍然不尽如人意。某些研究数据甚至表明，纳米载体仅能将大约0.7%的药物有效递送至肿瘤组织。这一发现不禁引发了疑问：是否存在其他尚未被充分认识的机制，这些机制可能在非内皮细胞屏障层面阻碍了纳米药物的血管外渗透？

中国科学技术大学王育才教授和蒋为副教授团队利用自主研发的多层次活体显微成像技术，首次明确指出，肿瘤血管外侧存在一层致密的基底膜屏障，该屏障严重阻碍了纳米药物的血管外渗透能力，导致纳米药物积累在肿瘤血管外形成“血池”样的结构（图1）。

图1. 纳米颗粒在肿瘤血管外形成血池。

该研究通过深入的活体显微成像技术，解析了这种由基底膜构成的纳米颗粒“血池”的空间定位、微观结构以及成因，并进一步揭示了酶降解基底膜能显著减少“血池”的数量，从而增强纳米药物的渗透效率。研究还进一步发展了一个免疫合作驱动的策略，通过急性炎症可以诱导血小板活化并聚集在“血池”处，进一步血小板招募中性粒细胞精准定位至血池部位，随后中性粒细胞跨血管迁移，在基底膜上短暂打开一个动态“窗口”，从而实现纳米药物火山喷发式的高效渗透，有效提升了纳米药物在肿瘤组织中的富集和治疗效果（图2）。

图2. 急性炎症诱导的血池喷发将“困住”的纳米颗粒释放到肿瘤间质中。

总的来说，该工作率先提出基底膜是一道被长期忽视的，阻止纳米药物跨肿瘤血管渗透的新屏障，解析了由基底膜所构成的纳米药物“血池”样新结构；并揭示了诱导急性炎症可以增强纳米药物的肿瘤血管喷发效应。该研究不仅提出了一种与传统EPR效应截然不同的纳米药物富集创新机理，还为纳米药物在肿瘤治疗方面的应用提供了新的理论支持，并刷新了对纳米药物跨血管转运机制的整体认知，为该领域的理论和应用研究提供了重要的突破（图3）。

图3. 基底膜是阻止纳米颗粒进入肿瘤的屏障，通过急性炎症突破基底膜屏障，诱导火山式喷发。

研究成果在以“Breaking through the Basement Membrane Barrier to Improve Nanotherapeutic Delivery to Tumours”为题在线发表在Nature Nanotechnology上。中国科学技术大学博士后汪沁、博士生梁启蕊为该论文共同第一作者，中国科学技术大学王育才教授、蒋为副教授与新加坡国立大学David Tai Leong教授为本文共同通讯作者；团队其他成员及合作者也为本研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01498-W

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（责任编辑：xu）

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