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南方医大王玲/吴耀彬/区彩文/黄文华《Sci. Adv.》:可注射光固化Janus水凝胶递送外泌体用于减少心脏手术后粘连
2023-08-09  来源:高分子科技

  心脏手术后往往会存在心包粘连的问题。心包粘连会增加二次手术的时间,并且还会大大降低二次手术视野的可见度。心包粘连产生的原因主要有四种:1.心包液的渗出;2.渗血;3.氧化应激;4.免疫反应(图1)。目前研究主要集中在阻止心包液的渗出以及止血上,忽视了氧化应激和免疫反应对于心包粘连的影响。此外,外泌体已被证明通过介导促血管生成、抗凋亡和抗炎反应来影响心脏的内源性修复,iPSC来源的心肌细胞外泌体(iCM-EXOs)已被发现具有心脏保护功效,可以通过保护心肌免受损伤和促进大鼠心脏梗死损伤后的恢复来靶向治疗心肌。同时,与单独注射外泌体相比,水凝胶可通过持续释放将大量外泌体有效递送到心脏并维持其稳定性,更好地改善心功能。因此,开发一种能够兼顾防止心包液渗出和抑制氧化应激和免疫反应的水凝胶对于预防心脏术后心包粘连具有重要的临床意义。


1 HAD+EXOs水凝胶预防心脏术后粘连的优势


  近期,南方医科大学吴耀彬副教授团队,基于前期研发的一种可注射光固化Janus水凝胶,命名为HAD[透明质酸-g-(2-氨基乙基甲基丙烯酸酯-盐酸多巴胺)],它在光交联后表现出不对称黏附特性。进一步装载iCM-EXOs制成HAD+EXOs水凝胶,用于减轻心脏手术后氧化应激和减少粘连。HAD+EXOs水凝胶的抗粘附作用可以抑制GATA6+巨噬细胞从胸腔的募集,从而保护iCM-EXOs免受巨噬细胞的侵袭。同时,HAD+EXOs水凝胶的粘附侧由于儿茶酚基团与外泌体的高亲和力,可以维持iCM-EXOs的释放,从而缓解氧化应激。iCM-EXOs通过抑制Nrf2激活,显著减轻过氧化氢处理的原代心肌细胞的氧化应激反应。这些结果凸显了iCM-EXOs负载HAD水凝胶在心脏手术患者临床安全性和有效性验证方面的巨大潜力,有希望成为减少术后心包粘连的新型临床策略。该工作以Injectable photocurable Janus hydrogel delivering hiPSC cardiomyocyte-derived exosome for post–heart surgery adhesion reduction为题发表在《Science Advances》上。


  首先,通过HAD前体液中的儿茶酚基团与心脏组织表面蛋白质的亲核物质之间发生反应,将HAD前体液粘附在猪心脏组织上。随后,光交联形成HAD水凝胶由于HAD水凝胶中交联的AEMA网络限制了儿茶酚基团的移动,阻止了它们与胸腔其他组织表面亲核物质的相互作用,从而表现出表面抗粘附行为(图2HAD+EXOs水凝胶的内面能够粘附在心脏表面,而表面则表现出抗粘附行为,即不对称黏附特性。 


2 HAD水凝胶的不对称黏附性


  iCM-EXOs展现出了良好的体外抑制氧化应激的能力(图3)。在过氧化氢刺激的原代心肌细胞CMs中,iCM-EXOs处理组显著减少了ROS的产生。此外,iCM-EXOs处理组的细胞质中Nrf2水平明显高于过氧化氢处理组。Nrf2与氧化应激介导的心脏重塑和心力衰竭密切相关,也是细胞防御氧化应激的核心角色,并调节下游酶和抗氧化蛋白,包括NQO1HO-1SODGSH。通过观察到iCM-EXOs处理后Nrf2上调,NQO1HO-1下调,推测iCM-EXOs可能通过激活Nrf2,减轻CMs的氧化应激,并在体内具有潜在的抗氧化作用。 


3 iCM-EXOs改善H2O2刺激后氧化应激情况


  进一步的体内实验表明,虽然局部注射外泌体能减轻大鼠心脏手术后模型的氧化应激反应,但仍不能防止心包粘连,这是因为体内的巨噬细胞可以清除外泌体。而HAD水凝胶作为一个阴离子陷阱,通过中和MSR-1清道夫受体来抑制GATA6+巨噬细胞的募集,因此可以保护iCM-EXOs免受巨噬细胞的清除,提供持续的iCM-EXOs释放,从而减轻氧化应激和免疫反应。 


4 HAD+EXOs降低大鼠心脏手术后模型的氧化应激和免疫反应


  在大鼠的心脏术后模型中,HAD+EXOs显著性的降低了心包粘连的情况。在粘连评分中,各项数据均低于单纯HAD水凝胶组和EXOs组。这体现了HAD+EXOs在减少氧化应激和防止心包液渗出的双重作用下,优异的心包防粘连效果。此外,体内HAD+EXOs水凝胶通过中和MSR-1清道夫受体来抑制GATA6+巨噬细胞的募集,可以有效防止心脏组织与胸腔其他组织发生粘连。 


5 在大鼠心脏手术后模型中,HAD+EXOs2周后减少了术后粘连


  南方医科大学王玲副教授、博士后陈佩儿、硕士研究生潘玉旋本文共同第一作者,吴耀彬副教授、区彩文教授、黄文华教授为共同通讯作者。南方医科大学为唯一通讯单位。本研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。


  原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh1753#

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(责任编辑:xu)
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