基于单克隆抗体（mAbs）的癌症免疫疗法，包括免疫检查点阻断（ICB）和免疫刺激疗法，是一种强大的癌症治疗策略。尽管取得了各种成功，但严重的副作用，如脱靶效应引起的一系列免疫相关不良事件（irAEs），酶降解引起的快速清除，以及免疫原性和与Fc-γ受体（FcγRs）的非特异性结合仍然是实现mAbs的全部潜力的巨大挑战。因此，各种纳米给药系统已经被研究来克服基于mAbs的癌症免疫疗法的局限性并提高其疗效，根据货物装载方法，这些纳米给药系统可分为两类，通过非共价相互作用装载mAbs的物理封装给药系统和通过共价化学键装载mAbs的化学结合给药系统。前者通常将mAbs装入纳米给药系统的内部空间，从而保护mAbs免受酶降解、非特异性结合和免疫毒性引起的脱靶效应。后者一般将mAbs负载在纳米粒子表面，可以时空传递多种类型的mAbs，实现多途径靶向。然而，在某种程度上，纳米粒子表面的暴露型mAbs也面临着与游离型mAbs相同的局限性。因此，迫切需要能够协同和时空传递多种类型的mAbs的纳米平台，同时能够克服游离型或暴露型mAbs的局限。受天然保持酶/折叠酶（holdase/foldase）分子伴侣的工作机制和功能的启发，他们注意到holdase的功能（屏蔽折叠蛋白的激活和降解）对于降低mAbs的免疫毒性和延长半衰期；foldase的功能（帮助非天然蛋白在适当的时间正确折叠）对于mAbs在体内的目标部位发挥作用是可取的。

图1. H/F-nChap改善基于抗体的癌症免疫疗法的示意图。

  研究人员首先以自组装的方法制备了H/F-nChap（图2a），在不同的pH条件下，PAE链的去质子化/质子化所引起的可逆的疏水/亲水转化使MSPM具有holdase/foldase般的活性。动态光散射（DLS）和静态光散射（SLS）的测定证实了MSPM对mAbs的隐藏/暴露效果（图2b, c）。ELISA测定的不同条件下mAbs的Fc结构域的浓度，与蛋白酶K（PK）孵育后的降解情况，以及pH 7.4条件下抗原抗体亲和力的变化证明了H/F-nChap的holdase活性，将mAbs隐藏在疏水性微域中能够保护mAbs，有效抑制mAbs的脱靶作用和被蛋白酶降解（图2d-f）。接下来，H/F-nChap的foldase作用通过测量在pH 6.5时抗原抗体亲和力，共聚焦显微镜和流式细胞仪分析进行研究，结果证明H/F-nChap可以响应pH值的变化而将mAbs暴露从而恢复mAbs的抗原结合活性（图g-j）。

图2. H/F-nChap在体外对mAbs的隐藏和暴露作用。

图3. H/F-nChap的体内药代动力学和抗肿瘤效率分析。

  论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smtd.202201051