四川大学张兴栋院士/朱向东/张凯《Sci. Adv.》：仿生聚醚酮酮材料诱导骨再生

2022-10-15 来源：高分子科技

组织诱导性生物材料是一种不添加细胞和（或）生物活性因子，经过设计用于受损或缺失的组织或器官再生的生物材料，已列入二十一世纪生物材料定义，代表生物材料发展的新方向和前沿。材料诱导组织再生的理念源于生物材料骨诱导性的发现和确证，其典型代表是已获批上市的骨诱导磷酸钙生物陶瓷，广泛应用于临床骨缺损的再生修复，表现出媲美自体骨和生长因子的修复效果。尽管如此，陶瓷本身的脆性使其在承重部位骨缺损修复应用中有较高的风险。相较于生物陶瓷，医用金属和高分子材料具有广阔的力学调控空间，在承重骨修复方面具有独特的优势。在生物材料骨诱导理论指导下，前期已有骨诱导性多孔金属的相关报道，但开发兼具骨诱导性和适宜力学强度的医用高分子材料一直是骨科生物材料领域面临的难题和挑战，至今鲜有成功报道。

近日，四川大学张兴栋院士团队以“A unique biomimetic modification endows polyetherketoneketone scaffold with osteoinductivity by activating cAMP/PKA signaling pathway”为题在Science Advances上报道了惰性聚醚酮酮（PEKK）的异位诱导成骨现象。在前期工作中，该研究团队选择了临床常用骨科植入聚芳醚酮材料（包括聚醚醚酮和聚醚酮酮）为研究对象，在原创骨诱导理论指导下，通过层次三维多孔结构的构建、表面改性处理和仿生矿化等手段，实现了惰性聚芳醚酮由惰性到活性的转变，在正常和骨质疏松性骨缺损修复中取得了良好效果（ACS Biomater. Sci. Eng. 2016, 2(6): 977?986; Biomaterials, 2018, 170: 116-126; Science advances, 2020, 6(50): eabc4704）。在此基础上，研究人员通过模拟自然骨多尺度结构特征，设计和制备了具有类骨多尺度结构和力学性能的仿生PEKK支架材料。研究发现，该支架能够通过激活cAMP/PKA信号通路介导干细胞分化，诱导异位/原位骨再生，呈现了其在承重部位骨缺损修复领域中的巨大应用潜力。

在研究过程中，首先通过对PEKK支架表面进行磺化处理，引入多微孔结构和亲水性SO₃H^-基团，诱导类骨磷灰石纳米粒子在支架表面的原位自组装和生长沉积，实现多尺度结构和力学仿生PEKK支架的设计和构建。

将该支架植入比格背肌模型中，术后12周发现支架内部有明显异位骨形成迹象，这也是自1969年Winter等人在Nature上短暂报道聚甲基丙烯酸羟乙酯海绵后（Nature, 223, 88-90），50多年来首次发现了惰性高分子材料的异位诱导成骨现象。随后的股骨原位缺损修复实验证实该支架能够快速适配宿主骨组织，促进植入体界面骨整合。

生物材料诱导骨再生的内涵机制是极其复杂的，涉及材料和多细胞及蛋白的相互作用。其中，干细胞（MSCs）的来源和分化途径仍是目前研究的关键问题。前期许多研究已经证实材料可以通过刺激MSCs中的BMP2和其他信号分子促进其向成骨分化，但材料刺激MSCs表达这些信号分子的具体途径仍是未知的。本研究发现，ADCY9在仿生PEKK诱导干细胞分化过程中发挥了关键作用。进一步研究证实，ADCY9能够通过介导cAMP/PKA信号通路促进MSCs成骨分化，诱导异位骨形成。

小结：本研究结果确证了生物材料骨诱导性在医用高分子材料中的普适性，既是对我国原创生物材料组织诱导理论的补充和完善，还为新型骨和其它组织诱导类植入器械开发提供了研究思路和材料基础。

该工作以“A unique biomimetic modification endows polyetherketoneketone scaffold with osteoinductivity by activating cAMP/PKA signaling pathway”为题发表在《Science Advances》上。四川大学生物医学工程学院袁波副研究员为论文第一作者，朱向东研究员、张凯教授为本文共同通讯作者。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq7116

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（责任编辑：xu）

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