目前水产养殖中不得不大量使用抗生素，抗生素在养殖产品和自然环境中的残留已经在全球范围内引起了严重的耐药性问题。多国相继出台政策减少甚至禁止在饲料中使用抗生素，在水产养殖中减少甚至杜绝抗生素的使用是国际共识。因此，迫切需要开发可替代抗生素的高效抗菌、生物安全、环境友好和生物降解的水产养殖用新型抗菌剂。

  自从FDA在1950年批准饲料中可以添加抗生素以来，养殖业中为了保证动物蛋白的产量和质量，越来越依赖抗生素的使用。2013年，全球养殖业中抗菌剂（主要是抗生素）的消费量大约为131,000吨，到2030年预计将超过200,000 吨。然而残留在动物体内的抗生素会通过食物链的方式传递给人类，进一步破坏人体内微生物群并诱导细菌产生耐药性。另一方面，养殖业尤其是水产养殖使用的抗生素大部分会残留在环境中。目前，各国地表水中都已检测出较高浓度的抗生素残留，这对环境造成了巨大的选择性抗菌耐药性压力。

  华东理工大学刘润辉教授课题组近期在养殖用抗生素替代研究中取得了突破，发现了生物可降解的多肽聚合物具有高效的广谱抗菌活性和良好的生物相容性。优选的多肽聚合物不仅在斑马鱼体内感染模型中表现出优异的治疗效果，并且连续使用未发现诱导细菌产生耐药性，同时在酶的作用下可以降解为完全失去抗菌活性的单个氨基酸和二肽，有效避免了抗生素在环境中残留造成的抗菌耐药性难题（图1）。

图1 广谱抗菌和生物相容的生物可降解多肽聚合物作为水产养殖中抗生素的替代。

  本研究中，他们基于前期研究的LiHMDS引发NCA快速开环聚合的方法合成了由不同比例的赖氨酸和丝氨酸组成的多肽聚合物。通过抗菌活性、溶血活性和细胞毒性测试对多肽聚合物进行结构-活性筛选，最终优选的多肽聚合物不仅对养殖业中的常见致病菌具有广谱抗菌活性，而且保持了良好的生物相容性。

图2 多肽聚合物的合成、表征及其体外生物学活性筛选。

  进一步研究了优选的多肽聚合物对多种水产养殖业中常见致病菌的抗菌活性。与水产养殖业中常用抗生素甲砜霉素和磺胺二甲氧嘧啶相比，多肽聚合物具有相近的抑制活性（MIC：3.13-25 μg/mL）以及更加优异的杀菌活性（MBC：3.13-50μg/mL）。同时多肽聚合物对成年斑马鱼的急性毒性较低，半数致死浓度（LC₅₀）远远高于对水产养殖业中常见致病菌的MIC，这表明多肽聚合物在实际应用过程中不会对养殖鱼类造成危害。此外，多肽聚合物与常用抗生素相比，表现出更快的杀菌速度，并且长期使用也不会诱导细菌产生耐药性和交叉耐药性。生物可降解的多肽聚合物在酶降解后完全失去抗菌活性，与大部分无法降解的抗生素或其他降解后仍保留抗菌活性的抗菌剂相比，可以有效减少环境中的选择性抗菌压力（图3）。

  动物实验结果可知，感染鳗弧菌的斑马鱼经过腹腔内注射优选的多肽聚合物进行治疗后，存活率可提升至88.6%，肝脏、脾脏和肾脏中的细菌负载量显著降低，同时也并未出现鳗弧菌感染的出血性症状。此外，腹腔内注射优选的多肽聚合物并未引起斑马鱼血清生化指标的异常，在斑马鱼感染模型中展现出很好的体内安全性和显著的治疗效果（图4）。

  华东理工大学博士研究生马鹏程是该论文的第一作者，华东理工大学刘润辉教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委等基金的资助，以 “Biodegradable Peptide Polymers as Alternatives to Antibiotics Used in Aquaculture”为题发表在Biomaterials Science的10周年纪念特刊（Biomater. Sci. 2022, DOI: 10.1039/D2BM00672C）。

  论文链接:https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/bm/d2bm00672c/unauth