在脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）的病理生理过程中存在两个主要因素导致了神经修复困难，一是损伤急性期的细胞兴奋性毒性环境导致的继发损伤级联反应，二是损伤中后期的星形胶质细胞过度激活和增殖导致的胶质瘢痕增生构成了神经再生的屏障。研究显示，在SCI急性期，坏死细胞释放的兴奋性氨基酸导致邻近细胞的N-甲基-D-天门冬胺酸受体（NMDAR）过度激活，经NMDAR介导的细胞钙内流增加，导致钙超载，引起兴奋性毒性细胞死亡，造成周期性传播的继发性损伤。缺氧、细胞代谢产物和炎性介质的蓄积还会导致局部pH下降，导致局部组织酸中毒。同时，室管膜细胞的某些亚群在SCI后激活转化为神经干细胞（neural stem cells, NSCs），并进一步向胶质细胞分化，形成胶质瘢痕。尽管胶质瘢痕在SCI早期限制了细胞毒性分子和炎症因子的扩散，然而在中后期它们成为了轴突再生的屏障。因此，阻断细胞继发性损伤反应，同时对内源性NSCs的分化进行调控是促进神经修复的关键。

  有研究显示，镁离子（Mg²⁺）可以竞争性阻断 NMDAR 和电压门控钙通道，减少细胞钙内流，从而减少兴奋性细胞死亡。在临床中，镁已被广泛用于多种情况下的神经保护，包括子痫、创伤性脑损伤、脑缺血、中风和帕金森氏病。然而，血-脊髓屏障的Mg²⁺转运能力有限，经静脉持续注射高剂量Mg²⁺仅能使脑脊液中的Mg²⁺轻度升高。临床上经静脉应用镁剂治疗SCI并未取得一致有效的结果。因此，通过植入生物材料在脊髓局部释放Mg²⁺以发挥神经保护作用可能是一个更有效的策略。

  基于以上背景，苏州大学骨科研究所赛吉拉夫课题组、李斌课题组合作制备了介孔MgO颗粒并负载神经形态发生素Purmorphamine（PUR）和Retinoic acid（RA），然后与聚（L-丙交酯-co-ε-己内酯）（PLCL）通过静电纺丝技术制备了定向纤维支架以修复脊髓损伤（图1）。实验成果以《Magnesium Oxide/Poly (L‐lactide‐co‐ε‐caprolactone) Scaffolds Loaded with Neural Morphogens Promote Spinal Cord Repair through Targeting the Calcium Influx and Neuronal Differentiation of Neural Stem Cells》为题发表在《Advance Healthcare Materials》上。

  研究者在评估了不同配比的MgO/PLCL支架的微观形貌、力学性能、亲水性、Mg²⁺释放特征和细胞粘附性能后，选择MgO:PLCL = 25:100配比的纤维支架进行后续试验。

图 1 介孔MgO的合成与不同配比MgO/PLCL纤维的制备。

图 2 MgO/PLCL支架的细胞粘附性能以及在酸性环境中对神经细胞的保护作用。

图 3 MgO/PLCL支架减少了NMDA诱导的神经元钙内流和神经元凋亡。

  研究者进一步构建了小鼠脊髓T9半切损伤模型，并植入支架。结果显示，2周后各组的脊髓内源性NSCs均可见激活，而MgO/PLCL+PUR/RA组的脊髓中央管中可见大量Nestin⁺细胞并与支架形成细胞通路，清晰地显示了Nestin⁺ NSCs 通过脊髓中央管向纤维支架的迁移。同时，MgO/PLCL+PUR/RA组损伤周围的凋亡细胞显著减少，存活细胞增多（图5）。在支架植入8周后，MgO/PLCL+PUR/RA支架显著减少了损伤区域的星形胶质细胞（GFAP标记）的激活，并促进了大量神经元的形成（图6）。

图 5 MgO/PLCL+PUR/RA支架在体内促进内源性NSCs激活和迁移，减少细胞凋亡。