化学动力疗法的原理是将肿瘤细胞内源性过氧化氢(H2O2)转变为高毒性的羟基自由基(·OH),进而破坏DNA抑制细胞增殖,然而肿瘤内源性H2O2含量有限不能提供足量的·OH。目前报道的大部分H2O2调节策略依赖于胞内氧气,仍然受到肿瘤低氧微环境中的限制。因此,开发高效的H2O2调节策略是改善化动力治疗效果的关键。
成都医学院赵龙/邵继春课题组在前期实验中验证了胡桃醌(5-羟基-1,4-萘醌, JUG)可在肿瘤细胞内通过电子还原级联反应升高H2O2水平。基于此结果,该课题组设计开发了一种实现过氧化氢自调节的仿生纳米复合物:以铁基金属有机框架(MIL101)为载体携载JUG制备JMIL101纳米粒子,并在其表面包覆前列腺癌细胞膜获得JMIL101@CM仿生纳米粒子。如图1所示,该仿生纳米粒子对前列腺癌细胞具有同源靶向能力,并在肿瘤细胞酸性环境中崩解释放JUG和Fe3+。JUG不仅可抑制肽基脯氨酰顺反异构酶1(Pin1)的活性引起细胞凋亡,还可通过药物级联反应升高胞内H2O2含量,并在Fe3+的介导下转变为?OH进一步加速细胞凋亡,以增强化动力治疗抗肿瘤效果。体内外研究结果表明,该仿生纳米粒子对前列腺癌细胞的抑制作用明显优于自由药物,该研究为开发药物/化动力协同治疗开辟了一条新途径。
图1 (A)JMIL101@CM NPs的制备过程;(B)静脉注射JMIL101@CM后协同治疗肿瘤的示意图。
图2 (A) JUG增强化动力治疗效果示意图;流式细胞术分析(B)不同浓度的JUG和(C)不同剂型处理后细胞内H2O2的产生;(D) DCFH-DA染色的PC-3细胞经不同处理后的荧光图像和流式细胞仪分析;(E)PC-3细胞经不同处理后的细胞活力,以游离JUG为对照 (n=5)。(F)用Annexin V-FITC和PI染色的PC-3细胞经不同处理后进行流式细胞术分析,并以未处理的细胞为对照。
图3 (A)小鼠静脉注射JMIL101和JMIL101@CM(n=3)的血液药物含量;(B)静脉注射Cy5.5标记的JMIL101和JMIL101@CM不同时间后的PC-3荷瘤小鼠的体内图像;(C)注射后24 h主要器官和肿瘤的体外荧光图像和相应的平均荧光强度(MFI)分析(n=3)。He:心;Li:肝;Sp:脾;Lu:肺;Ki:肾;Tu:肿瘤。
图4 (A)肿瘤体积的变化和(B)荷瘤小鼠在不同时间间隔不同治疗后的代表性照片(n=6);(C)荷瘤小鼠经不同处理后的存活率,以生理盐水注射为对照(n=6); (D) H&E染色(‘N’代表坏死区),(E)Ki-67和(F)Caspase-3的IHC染色图像。
上述研究工作以“Juglone-loaded metal-organic frameworks for H2O2 self-modulating enhancing chemodynamic therapy against prostate cancer”为题发表在Chemical Engineering Jounal刊物上(DOI:10.1016/j.cej.2021.133057 ),成都医学院硕士研究生李子璇为第一作者,成都医学院第二附属医院赵龙副教授和邵继春教授共同为通讯作者。
相关论文链接:https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.133057
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