口服药物递送具有给药方便、患者依从性好和安全性高等优势，是一种具有良好应用前景的抗癌药物递送方式。然而，在药物顺利到达肿瘤并发挥疗效之前，纳米药物需经一系列胃肠道生理屏障。肠上皮杯状细胞分泌的黏液是纳米药物口服吸收的重要屏障。一般认为只有表面高度亲水的纳米药物才能顺利地渗透黏液，如亲水性材料聚乙二醇（PEG）常用于载体的修饰，以增加渗透。然而，表面亲水性的药物载体一般对细胞“隐形”，极大地降低了肠上皮细胞的吸收。因此，如何调控纳米药物的表面性质使其具有高效黏液渗透性能的同时，还具有很强的上皮细胞摄取及入血能力，是提高纳米药物的口服生物利用度的关键，也是口服抗肿瘤纳米药物设计的难点。

  近日，浙江大学申有青教授、邵世群研究员和北京大学李子臣教授在Advanced Materials (IF: 30.849)杂志上发表文章Mucus penetrating and cell-binding polyzwitterionic micelles as potent oral nanomedicine for cancer drug delivery。研究人员开发了一种基于三级胺氮氧结构的口服紫杉醇（PTX）胶束递送系统，有效实现了胶束的黏液渗透和肠细胞吸收，显著提高了PTX的口服生物利用度和肿瘤分布，显著增强了PTX对细胞和肝癌病人来源肿瘤模型的治疗效果，为口服抗肿瘤纳米药物设计提供了新思路。

图1. OPDEA-PCL胶束的黏液渗透和肠细胞吸收示意图. a, 双亲性嵌段聚合物OPDEA-PCL的化学结构及OPDEA-PCL/PTX胶束的自组装; b, OPDEA-PCL胶束的黏液渗透和肠细胞的吸收过程.

本文要点：

  1）胶束亲水端OPDEA为含三级胺氮氧结构的两性离子聚合物，呈强亲水性，与蛋白结合力很弱。研究发现，相比常规的黏液渗透纳米粒（PEG-PCL胶束），OPDEA-PCL胶束与粘蛋白的相互作用更弱，具有更强的肠黏液渗透性能。

  2）与黏液渗透纳米粒对细胞“隐形”不同，OPDEA-PCL胶束能够与Caco-2细胞膜产生相互作用，触发非溶酶体依赖的大胞饮介导的细胞内吞。OPDEA-PCL胶束进入细胞后主要分布在内质网和高尔基体，并通过高尔基体/血浆膜、内质网/高尔基体、微管蛋白等途径进行高水平的转胞吞作用。

  因此，OPDEA-PCL胶束显著地提高了PTX的口服生物利用度和肿瘤分布。同时，OPDEA-PCL/PTX胶束以跨肿瘤细胞主动渗透形式，获得了很好的瘤内渗透效果，显著地抑制了肝癌HepG2模型、人源肝癌肿瘤异种移植模型（PDX）和三阴性乳腺癌模型的生长，且具有良好的体内安全性。

图2. OPDEA-PCL胶束的黏液渗透和在体肠吸收研究. a, 胶束在黏液Transwell^®模型的渗透行为; b,c, 胶束与粘蛋白相互作用的量热学曲线及相关参数 (b, OPDEA-PCL胶束; c, PEG-PCL胶束); d, 胶束在大鼠空肠灌注3 h后的肠滞留行为及荧光定量; e, 空肠切片的荧光分布.

图3. OPDEA-PCL胶束在Caco-2细胞单层模型的转胞吞机制研究. a, 胶束的摄取行为 (左, 共聚焦图片; 右, 流式细胞分析); b, OPDEA-PCL胶束的内吞机制; c-e, OPDEA-PCL胶束的细胞器分布 (c, 胶束的细胞器分布; b, 划线区域的荧光分析; e, 胶束与细胞器的共定位系数); f, OPDEA-PCL胶束的细胞外排 (i)及机制 (ii); g, 胶束的细胞转胞吞研究; h, OPDEA-PCL胶束的细胞转胞吞机制; i, Transwell^®小室基底端4T1细胞摄取经Caco-2细胞转胞吞OPDEA-PCL胶束的行为 (左, 共聚焦图片; 右, 流式细胞分析).

图4. OPDEA-PCL/PTX胶束的抗肿瘤研究. a-c, OPDEA-PCL/PTX胶束抗肝癌HepG2皮下瘤 (a), 肝癌PDX模型 (b)和乳腺癌4T1原位瘤模型 (c)的研究: (i) 肿瘤生长曲线; (ii)肿瘤解剖照片; (iii)平均肿瘤质量; d, 各组肿瘤的H&E和TUNEL分析.

  论文通讯作者为浙江大学申有青教授、邵世群研究员和北京大学李子臣教授。第一作者为北京大学博士后范武发。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研究计划和浙江省重点研究计划项目资助。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202109189