温和光热治疗(< 45 ℃)已广泛应用于肿瘤诊疗领域,可有效避免高热治疗带来的组织损伤等弊端,但是也存在着肿瘤杀伤不彻底等问题,主要的原因是热源有限,且在肿瘤组织中温度分散不均一,从而不能够充分杀伤肿瘤;另外,肿瘤组织在温和条件刺激下,比如升温,氧化应激,机械损伤等,会诱发细胞启动自我保护机制,热休克蛋白水平增加,产生自我修复功能,从而降低了温和光热杀伤肿瘤的效果。一方面可以通过联合其他疗法协同治疗,另外一方面可以递送自我保护蛋白的抑制剂来提高温和条件下的抗肿瘤效果。因此,开发这种温和的并且能够有效治疗肿瘤的新型纳米材料至关重要。
近日,北京化工大学尹梅贞教授团队成功开发了双重增敏疗效的温和纳米材料用于肿瘤的光诊疗。该工作以“NIR-triggered dual sensitization of nanoparticles for mild tumor phototherapy”为题,发表于《Nano Today》。通过在苝酰亚胺迫位引入具有“推电子”结构的氨基蒽醌,调控光诊疗性能,制备出以兼具光热和光动力性能的苝酰亚胺为疏水核,以温敏聚合物为亲水壳的星状聚合物,可有效负载热休克蛋白抑制剂,随后在近红外光照射下,光热升温触发抑制剂的可控释放,可同时提高光热及光动力疗效,实现了双重增敏的温和光治疗(图1)。
图1(A)P(2PMI-AQ)化学结构及近红外光触发药物可控释放示意图;(B)NP2双重增敏的温和光治疗机理示意图。
图2(A)NP2纳米粒子的吸收光谱;(B)不同浓度的光热升温效果;(C)DPBF测试单线态氧产生光谱图;(D)NP2纳米粒径;(E)NP2纳米粒子不同温度下的粒径表征;(F)不同条件下的药物释放曲线。
本论文主要通过“Buchwald-Hartwig”偶联反应在苝酰亚胺的迫位引入具有“推电子”性及光敏性的2-氨基蒽醌分子得到疏水核,再通过可控活性自由基聚合,在苝酰亚胺的海岛位引入具有水溶性及温敏性的无规共聚物作为亲水壳,得到四臂星状聚合物P(2PMI-AQ)。氨基蒽醌分子的引入使P(2PMI-AQ)的吸收红移至近红外区域(图2A),并兼具光热(光热效率为49%)及光动力性能(单线态氧量子产率为9.5%)(图2B和2C)。通过纳米共沉淀法,P(2PMI-AQ)与热休克蛋白抑制剂(17AAG)组装形成粒径为21.5 ± 2.5 nm球形纳米粒子NP2(图2D)。NP2纳米粒子的最低共溶温度为40°C(图2E),有利于通过光热升温控制聚合物发生相变,具有良好的光热响应性。因此在NIR激光触发下,实现了热休克蛋白抑制剂的控释:在无光照及37°C的环境下,17AAG的释放率为26.3±2.1%;在660 nm激光照射或45℃环境中,17AAG释放量分别增加到了67.5±2.5% 和79.7±2.4%(图2F)。以上结果表明纳米粒子具有光热响应的控制释放药物的性能,有利于提高17AAG的利用效率,降低其脱靶毒性。
图3(A,B)NP1在细胞水平的暗毒性;(C)不同组分的细胞光治疗表征;(D)细胞水平活性氧表征;(E)蛋白印迹法测试HSP90含量;(F)不同组别的细胞死活染色分析;(G)HSP90蛋白灰度值定量。
NP2纳米粒子在细胞水平具有良好的生物相容性(图3A和3B)。经过低功率(0.4 W cm-2)激光照射后,NP2能够温和升温并产生活性氧,有效杀伤肿瘤细胞(图3C和3D)。蛋白印迹法及细胞存活率研究表明,与肿瘤细胞共培养的NP2经激光照射后,释放17AAG可有效降低HSP90表达水平及活性并削弱细胞的抵抗性,同时增敏光热和光动力疗效,从而提高温和光热的抗肿瘤效果(图3E,3F和3G)。
图4(A)不同浓度NP1纳米粒子的光声信号的图片;(B)小鼠肿瘤组织随时间变化的光声信号图片;(C)温和光治疗升温曲线;(D)肿瘤体积变化曲线;(E)皮肤组织的H&E切片;(F)小鼠表观照片。
通过光声成像,NP2可有效指示肿瘤位置,尺寸及药物最佳富集时间(图4A和4B)。在小鼠肿瘤模型中,尾静脉注射药物24小时后,对肿瘤区域给与低功率近红外激光照射。NP2组最大升温保持在温和的44°C(图4C),肿瘤生长被有效抑制(图4D)。与传统热疗法(> 50℃)相比,NP2温和光疗法对肿瘤皮肤及肿瘤附近正常组织均无明显的炎症和热损伤,证明了双重敏化的温和光诊疗剂具有微创性(图4E和4F)。
综上,本研究成功解决了光诊疗模式中高热模式的副作用,通过双重增敏作用实现温和光诊疗。通过引入“推电子”及光敏性的基团,制备兼具光热及光动力的苝酰亚胺类分子;通过构建温敏外壳,实现光热控释热休克蛋白抑制剂,降低HSP90的表达水平及活性,抑制热应激及氧化应激的自我保护,实现了光热及光动力对肿瘤治疗的双重增敏过程。
该论文通讯作者为北京化工大学尹梅贞教授,第一作者为北京化工大学博士生刘畅。该研究工作得到国家自然科学基金(52130309,51903014,21774007),北京自然科学基金(2202043)等资助。
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101363
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