2021年3月11日，空军军医大学金岩、刘世宇团队和西安交通大学陈鑫团队合作在国际学术期刊Science Translational Medicine以封面形式发表了题为“Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models”的研究论文。该研究通过构建模块化免疫调控型微球，在多种自身免疫疾病模型中成功诱导抗原特异性Tregs及免疫耐受，显著缓解疾病症状。

图1 Sci Trans Med 封面发表本文

  免疫稳态失衡会导致自身免疫疾病的发生。调节性T细胞（Tregs）是一种具有诱导和维持免疫耐受功能的T细胞亚群，可用于免疫稳态失衡的治疗。然而，在体内使用非特异性Tregs治疗自身免疫疾病可能导致系统性免疫抑制，因此，诱导抗原特异性Tregs是疾病治疗的最优选择。尽管抗原特异性Tregs在自身免疫疾病动物模型中显示出一定的治疗效果，但在临床中的积极疗效尚未被广泛报道。这可能由于在疾病状态T细胞过度活化的炎性环境中，Tregs可失去免疫调控活性，导致治疗失败或疾病复发。因此在利用Tregs建立新的免疫稳态之前，应首先清除过多的活化T细胞，打破已失衡的免疫状态。以往研究通过辐射破坏免疫系统或使用抗体减少活化的T细胞，但此类方法存在很大的脱靶风险。因此，亟需建立时序化、安全、有效诱导抗原特异性Tregs并重建免疫稳态的新策略。

图2 IHMs诱导抗原特异性免疫耐受模式图

  为清除疾病个体中过量活化的T细胞并诱导Tregs，研究者合成了一种耦合单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、FasL和实验性自身免疫性脑脊髓炎模型（EAE）自身抗原MOG_35-55的免疫调控型多级微纳材料（IHMs）。IHMs的多级结构能快速释放MCP-1趋化活化的T细胞，并通过FasL诱导T细胞凋亡，以大量清除活化的T细胞；随后，巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬会促进TGF-β的分泌，促进T细胞向Tregs方向分化。在Tregs分化的过程中，MOG_35-55被进一步释放，在EAE模型中实现了抗原特异性Tregs的诱导。IHMs的构建基于模块化设计，其中MCP-1模块、FasL模块及MOG_35-55模块可更换，以满足不同疾病的治疗需求。为验证这一理念，研究者将MOG_35-55替换为一型糖尿病模型（NOD）的自身抗原GAD_524-543或空载模块，在NOD模型及肠炎模型中同样实现了抗原特异性/非特异性Tregs的诱导。研究发现，通过有效清除过量活化的T细胞并诱导Tregs生成，IHMs可在小鼠结肠炎模型中明显减轻结肠炎症状，同时在EAE及NOD模型中显著缓解自身免疫疾病症状。

  综上，该研究成功构建了一种通过清除活化T细胞诱导免疫耐受的多级微纳材料，并基于模块化设计，在不同自身免疫疾病模型中诱导抗原特异性Tregs，为自身免疫疾病的治疗提供新策略。

  以上研究成果发表于国际知名学术期刊Science Translational Medicine（2021，IF=16.3）。该研究工作由空军军医大学金岩教授、刘世宇副教授团队和西安交通大学陈鑫研究员团队合作完成。金岩教授、刘世宇副教授、陈鑫研究员为本文共同通讯作者，西安交通大学陈鑫研究员、空军军医大学博士研究生杨晓姗、西安交通大学博士研究生袁萍耘、空军军医大学刘世宇副教授为共同第一作者。

  论文信息

  Xin Chen*#, Xiaoshan Yang*, Pingyun Yuan*, Ronghua Jin, Lili Bao, Xinyu Qiu, Siying Liu,
Tao Liu, John Justin Gooding, WanJun Chen, Guozhen Liu, Yongkang Bai, Shiyu Liu*#, Yan Jin#.  Modular immune-homeostatic microparticles promote immune tolerance in mouse autoimmune models. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw9668.

  原文链接 https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eaaw9668