中国科学院长春应用化学研究所陈学思、贺超良团队提出了以邻苯二醛（OPA）与N-亲核基团缩合反应快速制备共价交联水凝胶的普适性方法，具有超快的成胶速率、增强的机械强度和低至1% (w/v)的临界成胶浓度。

临界浓度下的成胶照片：OPA/N-亲核基团交联体系（显著降低临界浓度）和苯甲醛参照体系

  水凝胶是一类与生物体软组织相似的“软”材料，具有由共价键或物理相互作用交联形成的三维网络结构。水凝胶具有高含水量和黏弹性，适合负载细胞和生物活性分子，因此被广泛应用于组织工程和药物递送。 

  羰基（尤其是醛基）与N-亲核基团（伯胺、酰肼、胺氧基）间的缩合反应可用于水凝胶的制备。但是，这些成胶反应常常需要在较高醛基浓度，或催化剂参与下才能发生，且成胶速度慢、凝胶强度较低。这些不足限制了由上述方法制备的水凝胶材料的应用。

  近日，中国科学院长春应用化学研究所陈学思、贺超良团队提出了采用邻苯二醛（OPA）与N-亲核基团缩合反应，快速制备共价交联水凝胶的普适性方法。将OPA封端的四臂聚乙二醇（4aPEG）与N-亲核基团封端的4aPEG混合，即可快速形成水凝胶。

（A）OPA、苯甲醛（PhCHO）或N-亲核基团封端的4aPEG；（B）不同交联体系两组分混合形成的水凝胶示意图；（C）OPA/N-亲核基团体系的交联反应原理。

该方法具有诸多优势：

• 临界成胶浓度低至1% (w/v)，该临界成胶浓度为相应的苯甲醛/N-亲核基团交联体系浓度的1/25~ 1/4，大大降低了醛基浓度过高可能带来潜在毒性的风险。

• 成胶速率超快，传统方法中，12% (w/v)浓度的苯甲醛/N-亲核基团交联体系不成胶（形成席夫碱）或成胶时间为27 ~ 100 min（形成肟、酰腙），而相同浓度OPA/N-亲核基团修饰的4aPEG体系成胶时间只需几秒钟。

• 水凝胶产物的机械强度提高，力学性能显著改善。

  

  （A）OPA修饰的4aPEG（4P-OPA）与N-亲核基团修饰的4aPEG（4P-NH₂,4P-NHNH₂, 4P-ONH₂）混合后在临界成胶浓度时的照片；（B）OPA/N-亲核基团交联体系及苯甲醛参照体系的临界成胶浓度；（C）各交联体系在不同聚合物浓度的成胶时间；（D-G）5%浓度的不同交联体系的流变测试；（H, I）材料的压缩或拉伸强度。

  小分子模型反应表明，OPA/N-亲核基团交联反应的关键，在于快速生成苄甲内酰胺产物或异吲哚二缩醛胺杂环中间产物。OPA与小分子伯胺生成苄甲内酰胺的反应速率常数为4.3 M^-1s^-1，分别超过文献报道中由苯甲醛生成酰腙、肟的3000倍和200倍，与许多环加成点击反应相当。由此说明，通过OPA中相邻的双醛基同时参与反应的效率，远高于单醛基（如苯甲醛）的反应效率，有如“双拳”的合力强于“单手”的力量。

  此外，该交联反应具备组分可调的普适性，以OPA封端的聚乙二醇作为大分子交联剂，可与天然多糖衍生物、蛋白质或合成高分子反应，快速制备多种具有生物活性功能的水凝胶。通过OPA与氨基反应生成稳定的苄甲内酰胺基团，还可以方便地将许多自带氨基的生物活性分子“一步”键合到水凝胶骨架中。例如，由c(RGDfK) “一步”修饰的水凝胶显著促进了成纤维细胞在凝胶表面的黏附和增殖。

  该研究以“A fast and versatile cross-linking strategy via o-phthalaldehyde condensation for mechanically strengthened and functional hydrogels”为题发表于National Science Review。中科院长春应用化学研究所博士生张震为论文第一作者，贺超良研究员和陈学思研究员为论文通讯作者。

  论文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa128