如何促进纳米药物在肿瘤部位的聚集，是癌症精准医学领域的一个重要研究课题。基于纳米药物的粒径及实体瘤的高通透性和滞留效应，纳米药物可以被动聚集在肿瘤组织，从而增加药效并减少系统毒副作用。另一方面，针对肿瘤处特异性过表达受体，通过在纳米药物表面修饰靶向分子，使其可以通过受体介导的主动靶向作用识别肿瘤细胞，达到增强肿瘤部位递送的目的。同时，通过表面修饰聚乙二醇、两性离子等高分子材料或细胞膜包覆可以有效延长纳米药物在体内的血液循环时间，减少网状内皮系统对纳米药物的摄取，从而增强其在实体瘤内的聚集。虽然纳米药物在肿瘤靶向治疗中应用广泛，但是其在增强肿瘤递送方面的研究仍然相当有限。

  超声波是一种频率高于2万赫兹的声波，具有安全、无创、无辐射的特点。随着超声技术的飞速发展，研究人员通过一种新型的递送技术-超声靶向微泡破坏（Ultrasound-targeted microbubble destruction，UTMD）技术系统化地将化疗药物、治疗基因以及蛋白质直接递送至肿瘤组织中。UTMD技术以超声在微泡和细胞膜之间产生的空化效应为基础，通过在特定区域通过不同强度的超声辐照，微泡的定向破裂导致在细胞膜上瞬间形成非致死性可逆的孔道，造成细胞膜通透性的改变从而促进生物大分子或纳米载体穿透细胞膜，从而有效增强纳米药物/基因向肿瘤部位的靶向输送。

  目前，发展新型的诊疗一体化纳米平台用于增强的肿瘤诊疗受到了纳米生物医学研究者的广泛关注。传统的诊疗一体化材料是将诊断造影剂和抗肿瘤药物整合在同一纳米载体中构建多功能诊疗平台，然而在实际应用中，复杂的制备过程以及成像和治疗功能协同困难，使诊疗一体化纳米平台难以向临床转化。因此，构建新型的具备诊疗功能、组成成分简单的纳米材料用于实现肿瘤的诊疗一体化是目前研究者面临的重要挑战之一。在前期的研究中，史向阳教授团队利用吡啶修饰的第5代聚酰胺-胺型树状大分子铜络合物实现对肿瘤的磁共振成像（MR）和化疗（Nano Lett. 2019, 19, 1216?1226）。最近，史向阳教授课题组与法国国家科学研究中心Jean-Pierre Majoral教授合作，在肿瘤超声增敏及诊疗一体化研究领域取得重要进展。研究团队选择具有精确结构的含磷树状大分子作为载体材料，利用其表面化学在其末端修饰金属配体，进一步螯合铜离子构建树状大分子铜络合物。研究表明，第三代含磷树状大分子铜络合物1G₃-Cu具有较好的T₁弛豫性能（0.7432 mM^-1s^-1），同时对肿瘤细胞具有良好的抑制性，可用于肿瘤MR造影及化疗。如图1所示，通过联合UTMD技术，1G₃-Cu在细胞内的吞噬量大大增加，进而提高其对肿瘤细胞生长的抑制效率。另外，体内MR成像及组织分布结果表明，UTMD技术的应用可以增加1G₃-Cu在肿瘤部位的聚集，减少其在肝、肺等部位的分布。体内抗肿瘤实验表明，1G₃-Cu联合UTMD技术可以上调肿瘤内Bax/Bcl-2比例、P53和PTEN蛋白表达水平，促进肿瘤细胞凋亡，改善瘤内血流灌注，进而有效抑制胰腺癌模型的生长。组织病理学实验和血常规分析表明1G₃-Cu不会对荷瘤鼠的主要器官造成明显损伤，也不会引起健康小鼠血常规指标的明显变化。

图1. UTMD增强的含磷树状大分子铜络合物在肿瘤部位的聚集和治疗。

  以上研究成果以《超声增强的含磷树状大分子铜络合物肿瘤诊疗应用》（Phosphorus Dendrimer-Based Copper(II) Complexes Enable Ultrasound-Enhanced Tumor Theranostics）为题，发表于国际著名期刊《Nano Today》。东华大学化学化工与生物工程学院博士生范钰为第一作者，史向阳教授与Jean-Pierre Majoral教授为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委和中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助。

  论文全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013220300682b