合成的纳米颗粒（NPs）不具有主动趋化特性，不易跨越常见的生物屏障，一般只能通过EPR效应被动靶向至肿瘤部位，因此肿瘤富集效率相对较低。肿瘤的发生发展与慢性炎症紧密相关，而多种肿瘤治疗方式也会引起急性炎症。中性粒细胞可以快速响应炎症，大量产生并通过趋化反应穿过多道生理屏障到达炎症部位。因此中性粒细胞已被发展为纳米药物的细胞载体，用于克服纳米药物递送过程的多重生理屏障，但如何发展可实现高效特异靶向体内中性粒细胞的普适性方法是实现该思路的关键。

  近日，中国科学技术大学王育才教授课题组利用自然界中细菌等病原体可有效被中性粒细胞识别并吞噬的特性，发展出仿生纳米病原体（NPN）体系用于NPs的中性粒细胞靶向。具体来说，使用细菌外膜囊泡（OMV）包被NPs制备NPNs，OMVs含有的多种来源于细菌的病原体分子模式可被中性粒细胞感知，并介导其被中性粒细胞的吞噬。携载NPNs的中性粒细胞可主动趋化至光热治疗（PTT）后的炎症肿瘤部位，在受到炎症分子的刺激后中性粒细胞细胞膜破裂、将NPNs释放。释放出的NPNs通过其包载的顺铂有效杀死残存的肿瘤细胞，从而联合PTT达到完全清除肿瘤的效果（图1）。该策略可广泛应用于任意种类纳米/微米颗粒的中性粒细胞特异靶向，且可应用于中性粒细胞参与的肿瘤/炎症等多种类型疾病的治疗。

图1、a. 中性粒细胞可识别并吞噬多种病原体。b. NPN制备过程。c. 光热传导试剂PBIBDF-BT纳米颗粒的制备。d. 由于光的穿透深度有限，PTT处理后的肿瘤会复发。e. PTT联合NPN介导的化疗的联合疗法。

  研究结果表明NPNs可有效靶向至循环的中性粒细胞，具体分析显示中性粒细胞摄取的NPNs量占血液中所有免疫细胞摄取量的83.4%，提示NPNs靶向循环中性粒细胞的高效性和特异性。并且中性粒细胞可通过主动趋化将NPNs携载至肿瘤部位，NPNs在PTT处理后的肿瘤部位富集明显增加（图2）。以上结果说明血液中循环的中性粒细胞可摄取更多的NPNs并将其携载至PTT处理的肿瘤部位。

图2、a. 血液中性粒细胞摄取NPs或NPNs的比例。b. 血液中免疫细胞比例乘以其摄取NPs或NPNs的强度用于反映其整体摄取能力。内嵌图为分析每种细胞摄取NPNs量占血液中所有免疫细胞摄取总量的比例。c. 肿瘤中性粒细胞摄取NPs或NPNs的比例。d. NPNs在PTT处理小鼠及对照小鼠中的分布，箭头指示肿瘤部位。

  到达肿瘤部位以后中性粒细胞需要将NPNs快速释放以保证其杀伤肿瘤细胞的活性。体内实验结果显示在PTT处理的肿瘤组织中，中性粒细胞可有效释放NPNs，并且释放的NPNs可被肿瘤细胞摄取以行使其杀伤功能（图3）。

图3、a. 实验流程图。荷载DiO标记NPs（NPs@DiO）的DiD标记的中性粒细胞（Neutrophils@DiD）被瘤内注射至PTT处理或对照肿瘤中，20小时后通过流式细胞术和免疫荧光进行分析。b. 转输的中性粒细胞中还含有NPs@DiO的比例。c. 肿瘤组织中NPs@DiO与转输的中性粒细胞或肿瘤细胞的共定位情况。黄色箭头指示NPs@DiO与转输的中性粒细胞共定位，绿色箭头指示NPs@DiO与肿瘤细胞共定位。

  最后作者验证了PTT联合包载顺铂的NPNs（NPNs@Pt）对肿瘤的治疗效果。结果显示两次联合治疗可完全清除所有实验小鼠的肿瘤组织，并且在观察期内未见复发，根据前文结果推测是NPNs@Pt在肿瘤中富集的增多介导了PTT处理后残存的肿瘤细胞的清除（图4）。

图4、a. 实验流程图。b. 不同处理组小鼠肿瘤生长曲线。c. PTT + NPNs@Pt处理组小鼠照片显示肿瘤全部被清除。

  该研究以Chemotaxis-Driven Delivery of Nano-Pathogenoids for Complete Eradication of Tumors Post-Phototherapy为题在Nature Communications发表。王育才教授为该论文的通讯作者，李敏博士和博士生李舒雅为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家重点研发项目、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项基金、广东省生物医学工程重点实验室开放项目和安徽省自然科学基金的资助。

  论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14963-0