介孔硅材料由于其大的比表面积、规则的孔道结构、良好的稳定性和生物相容性等特点在生物材料和纳米医药领域具有独特的优势，而制备新形貌的且同时具备大比表面积和规则孔道的介孔硅材料一直以来是人们的关注点和研究兴趣之一。作为超分子化学领域的核心研究内容之一，超分子大环由于其有趣的主客体性质在推动刺激响应型材料的发展方面做出了极大的贡献；其中新型超分子大环的设计合成与开发利用一直以来是推动超分子化学与材料研究领域发展的重要环节，为构筑新功能材料提供着无限可能。基于超分子大环和介孔硅材料的有机-无机杂化超分子药物递送系统由于其精确可控的刺激响应能力、良好的生物相容性以及前释放小等特点在疾病诊疗、抗菌及植物生长调节等诸多领域展现出了广阔的应用前景。

  近期，吉林大学化学学院杨英威课题组，吉林大学植物科学学院韩俊友、秦建春课题组，美国德克萨斯农工大学方磊教授，吉林大学动物医学学院雷连成课题组联合报道了一种表面由聚集诱导发光分子和斜塔芳烃超分子开关双功能化的超分子介孔硅纳米豌豆药物递送系统。这种药物递送系统不仅能在酸性条件和高浓度谷胱甘肽刺激下释放药物有效杀死肿瘤细胞，而且还能在谷胱甘肽刺激下发生自身的荧光增强有效指示肿瘤位点。这一工作近期发表于英国皇家化学会的Chemical Communications杂志上，并被选为封面文章。

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  由于含不同末端基团的有机硅源对介孔硅形貌尺寸的生长影响不同，该研究团队在硅源即正硅酸乙酯中，依次引入少量3-巯丙基三甲氧基硅烷及3-氨丙基三甲氧基硅烷并均匀混合，随后通过与模板剂十六烷基三甲基氯化铵共沉淀得到一种形貌均一的具有较大比表面积和规则孔道的全新形貌豌豆状介孔硅（MSNB）。利用该MSNB表面含两种可修饰官能团（-SH, -NH₂）的特点，作者在其表面分别引入了通过二硫键连接的超分子纳米阀门（MBM为1,3-二甲基苯并咪唑，AWLP6为阴离子水溶性斜塔芳烃）和具有聚集诱导发光性质的四苯基乙烯基元，得到了一种新型的双功能化豌豆状介孔硅药物递送体系（DF-MSNB）。

图1. DOX@DF-MSNB的构筑路线及其在酸性pH和GSH刺激下的药物释放行为，以及该体系在GSH刺激下发生荧光增强的示意图。（图片来源：Chem. Commun.）

图2. MSNB的SEM, TEM, XRD及BET表征。（图片来源：Chem. Commun.）

  固定在MSNB表面的四苯乙烯分子由于分子内旋转受限可以展现出良好的荧光增强效果。有趣的是，含正电荷的客体分子MBM与四苯乙烯同时存在于这种双功能化的DF-MSNB表面时，MBM会通过电子转移过程部分淬灭四苯乙烯的荧光使载体呈现较弱的荧光发射，而当进入肿瘤细胞后，高浓度的GSH可以切断二硫键连接的MBM，有效抑制这种电子转移现象，从而使四苯乙烯的荧光恢复，达到GSH诱导的荧光增强的效果，有利于更好地指示肿瘤位点。

图3. DF-MSNB在GSH刺激下的荧光增强实验及相关表征。（图片来源：Chem. Commun.）

  由于该新型空腔自适应性主体大环AWLP6与客体MBM之间良好的主客体作用及对MSNB表面孔道紧密的封堵作用，该药物载体展现出很小的前释放，将装载抗癌药物阿霉素（DOX）的载体DOX@DF-MSNB放置在无任何刺激条件下的去离子水中33天后仅有10.5%的DOX泄露出来，证明其极好的药物存储能力。当DOX@DF-MSNB处于肿瘤的酸性pH环境中时，AWLP6末端的羧酸根负离子-COO-会转变为中性的羧基-COOH，失去与MBM之间较强的主客体作用，进而导致阀门开启释放材料内装载的DOX杀死肿瘤；另外，肿瘤细胞里高浓度的GSH会切断连接MSNB和的二硫键，可使阀门脱落进而释放DOX有效杀死肿瘤。

图4. DOX@DF-MSNB在酸性pH和GSH刺激下的药物释放行为及在去离子水中的药物前释放实验。（图片来源：Chem. Commun.）

  细胞实验表明，该载体DF-MSNB具有良好的生物相容性，即使浓度高达200 mg/mL的DF-MSNB对人类正常肝细胞L02也几乎无影响，而装载了抗癌药物的DOX@DF-MSNB对人类肝癌细胞HepG2展现出了高效的杀伤作用。此外，将DF-MSNB与HepG2细胞共孵育4小时后，可以看到该药物载体可以进入肿瘤细胞发射出强烈的蓝色荧光，证明其优异的肿瘤细胞成像能力。

图5. 细胞毒性及细胞成像实验。（图片来源：Chem. Commun.）

  该工作不仅报道了一种全新形貌的介孔硅纳米豌豆的制备方法，而且展示了一种新的同时具备化疗和肿瘤位点指示的多功能超分子药物递送系统，为新形貌纳米载体的制备及多功能生物材料和纳米医药的构筑提供了新思路。

  以上成果发表在Chemical Communications (Chem. Commun. 2019, DOI: 10.1039/C9CC07115F) 杂志上。论文的第一作者为吉林大学植物科学学院硕士生李香帅，目前在吉林大学化学学院杨英威教授课题组进行联合培养，共同第一作者为吉林大学植物科学学院韩俊友和秦建春教授，通讯作者为杨英威教授，共同通讯作者为美国德克萨斯农工大学方磊教授。参与该工作的还有吉林大学动物医学学院雷连成教授等。

  论文链接： https://doi.org/10.1039/C9CC07115F