具有刺激响应性的高分子材料是用于药物递送和组织工程的有力工具。在复杂的生理环境下，单响应性的高分子材料可能不足以达到预期的目标，对多种物理或化学刺激具有响应性的高分子材料能够实现不同的功能，进而在药物递送过程中受到越来越多科学家的青睐。

  通过功能基团的设计，人们可以构筑能够感知周围生理环境并按需释放治疗药物的智能载体。近年来，有关多重刺激响应性高分子材料的报道逐年增多。针对这一快速发展的领域，山东大学的崔基炜教授课题组联合新南威尔士大学和丹麦技术大学的研究者在Cell 出版社的Chem 杂志上发表了题为“Stimuli-Responsive Polymer, Particles, Films and Hydrogels for Drug Delivery”的综述文章，第一作者是山东大学的博士研究生付潇。这篇综述重点介绍了具有多重刺激响应性高分子颗粒、薄膜和水凝胶的设计策略，讨论了多重刺激响应性高分子材料在药物递送方面的研究重点及未来的发展趋势。

1. 多重刺激响应性高分子颗粒

  对于药物传输而言，高分子颗粒要到达预期的作用位点，必须跨越很多生物屏障，例如血液循环、肿瘤富集、细胞内化等。为了克服这些生物屏障，更有效地触发药物释放，人们需要采用分级靶向策略制备具有多级响应性的高分子颗粒（图1）。

  众所周知，带正电荷的颗粒会与带负电荷的细胞膜发生静电相互作用，从而促进细胞内化。但带正电荷的颗粒在血液循环过程中不稳定，容易与血清蛋白结合，从而被网状内皮系统（MPS）快速清除。呈电中性及高度水合的粒子能减少非特异性的吸附，从而延长在体内的循环时间。因此，设计具有pH敏感的中性颗粒不仅可以使其与组织、细胞的非特异性相互作用最小化，还能在低pH下（例如肿瘤部位）剥去外层涂层，暴露出带正电的表面，从而增加细胞的摄取。

图1. 多种刺激响应聚合物颗粒的示意图

2. 多重刺激响应性高分子薄膜

  具有多重响应性的高分子薄膜也引起生物相关领域研究人员的广泛关注。这种多重刺激响应性高分子薄膜主要采用层层自组装（LbL）技术或聚合高分子刷等方法进行制备，所得到的高分子薄膜能够对多种化学刺激（如pH、离子强度或盐）和物理刺激（如温度或光）等进行响应（图2）。

图2. 基于主客体相互作用形成的薄膜，能够对紫外光、NaCl浓度变化和pH响应的LbL薄膜。

3. 多重刺激响应性水凝胶

  高分子水凝胶与天然软组织具有一定相似性，能很好地封装细胞和生物活性分子，对氧气和营养物质具有很好的渗透性，是一种用途广泛的生物材料。水凝胶可以使用天然高分子（如海藻酸盐、明胶等）或合成高分子（如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸等）制备。水凝胶的刺激响应性可以通过引入活性官能团或者化学键得以实现（图3），在调节药物释放和药物运载方面具有很好的应用前景。

图3. 对pH、氧化还原条件和金属离子具有响应性的高分子水凝胶

4. 总结和展望

  这篇综述重点介绍了多重刺激响应性的高分子颗粒、薄膜和水凝胶材料的制备及其在药物传输等领域的生物医学应用。虽然有越来越多的研究成果报道了多样化的合成策略，但多重响应性高分子材料在临床应用领域仍然存在一些障碍。首先，设计的响应性材料虽然能够成功地对疾病相关的某种特征做出反应，但这些特征在病变部位往往并不是单一存在的，可能导致材料在体内高度复杂的环境中敏感性降低。其次，具有多种响应机制的高分子材料可能会涉及复杂的合成步骤，难以规模化和商业化。随着生物纳米技术和医学需求之间的桥梁搭建，在化学、物理学、生物学及医学等交叉领域科学家的不断努力下，多重响应性高分子材料的设计及其在生物医学（例如药物传输、组织工程）领域的应用将会得到进一步的发展。

  论文链接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.07.002