肿瘤靶向纳米药物是指利用纳米载体将抗肿瘤药物输送到肿瘤部位，从而提高疗效并降低毒副作用。目前，已有多种纳米药物进入临床应用，包括脂质体化阿霉素纳米药物DOXIL、胶束化紫杉醇纳米药物Genexol-PM注射液和白蛋白-紫杉醇结合物Abraxane。但是，纳米药物面临的最大难题是：它们只实现了一半目标——虽然能够降低部分化疗药物的毒副作用，但疗效并没有比原药提高多少。 

  浙江大学申有青教授等在Advanced Materials发表了综述文章，详细剖析了肿瘤靶向药物输送过程与纳米药物的设计对策：纳米药物必须能够响应血液循环系统、肿瘤组织和肿瘤细胞的三处微环境，高效地从血液循环系统 （Circulation）向肿瘤内蓄积（Accumulation），并在肿瘤组织内渗透（Penetration）以到达肿瘤细胞附近被内吞（Internalization），然后在细胞内将药物释放出来（Drug Release），即五步级联的体内肿瘤靶向输送过程（CAPIR Cascade），才能完全实现高疗效、低毒副作用的肿瘤靶向药物输送的目标，其中任何一步完成的不好、效率太低，都将大大降低纳米药物的疗效。文章进一步分析了纳米药物完成每步所需要的表面（Surface）、尺寸（Size）和稳定性（Stability）三方面的纳米特性（3S Nanoproperties），发现它们在不同的步骤不尽相同甚至相反。例如，若想在血液循环系统保留较长的时间并在肿瘤中有效富集，纳米药物的表面必须有很好的“隐蔽性”或PEG化、电中性和较大的粒径（~100 纳米），但要在肿瘤中很好地扩散或渗透纳米药物的尺寸越小越好、而表面去“隐蔽性”及带正电荷的纳米药物才能很好地被细胞摄取。因此，纳米药物在完成CAPIR这一过程时必须像“变色龙”一样变换其3S纳米特性以适应每一步的要求，如粒径从大到小、表面从PEG化和电中性到去PEG化和带正电性以及稳定性从结构稳定到解离等的转换（size，surface, stability nanoproperty transitions, or 3S Transitions，3S转换）。文章详细总结了已报道的分别实现3S Transitions的设计和方法，以及能同时实现该3S Transitions的几个体系，特别是作者首先提出的“nanocluster-bomb纳米子母弹”的概念（Adv Mater 2014, 26, 7615-7621)。文章最后得出，设计能同时实现3S Transitions的纳米药物是获得高疗效、低毒副作用的关键。

  然而，“设计复杂多功能的纳米药物难以临床转化”的观念一直束缚着纳米药物的发展，人们一直幻想着用最简单的设计来使纳米药物既有高疗效又方便临床转化。从上述肿瘤靶向输送过程的复杂性可以看到，结构和功能简单的纳米药物无法完成这一CAPIR过程、不可能获得高的疗效。同时，作者以病毒基因治疗体系为参照进行了对比：病毒载体有一定的安全隐患，作为生命体其结构复杂且进入人体后结构不断变化，生产制备和质量控制都非常复杂，但其高效性使其能够获批大量的临床试验和并获批临床应用。多功能和结构复杂性会使纳米药物的临床转化变困难些，但关键是其疗效是否足够高。因此，设计多功能从而具有3S Transitions功能的高疗效纳米药物是该领域的发展方向和出路所在。

  论文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201606628/abstract