近日，安徽中医药大学沈伟研究员与尹登科教授团队开发了一种新型溶瘤水凝胶，突破肿瘤物理与代谢屏障，从而显著增强免疫检查点阻断疗法的效果。相关成果以“Oncolytic Hydrogel Enhances Immune Checkpoint Blockade by Generating In Situ Vaccine, Remodeling Tumor Physical and Metabolic Barriers”为题发表于《ACS Nano》期刊，论文的第一作者为杨泽鑫硕士。

  虽然传统的免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂可以诱导产生了原位疫苗(ISV)进而加强anti-PDL1的治疗效果，但它们的效果仍然有限。这种限制可能是由于细胞外基质(ECM)产生的物理屏障和腺苷介导的免疫抑制代谢屏障所致。在这里，我们提出了一种溶瘤聚合物(OP)，一种精心设计的具有诱导ICD能力的ε-聚赖氨酸衍生物，同时它可以促进内源性组织蛋白酶B的释放。仅OP一种就足以在肿瘤内诱导ISV并破坏物理屏障，而不需要任何额外的细胞外基质调节药物。此外，还研制了一种共递送OP和CD73抑制剂（AMPCP）的溶瘤水凝胶(OP@AMPCP Gel)。瘤内注射OP@AMPCP Gel可产生ISV，减少肿瘤ECM沉积，增强抗原向淋巴结的转运，增加免疫细胞浸润，促进anti-PDL1抗体的渗透，同时降低腺苷水平。OP@AMPCP Gel+anti-PDL1联合治疗组无论是在4T1乳腺癌模型中还是B16F10黑色素瘤模型中都展现了良好的治疗效果。

  Scheme 1.通过产生原位疫苗，重塑肿瘤物理和代谢屏障，增强PDL1阻断的溶瘤水凝胶(OP@AMPCP Gel)示意图。

(a) OP@AMPCP Gel的制备。(b) OP诱导肿瘤细胞裂解和ICD，产生ISV以激活肿瘤特异性CD8+T细胞。(c) (I)OP介导的膜破裂促进细胞内CTSB的释放；(Ⅱ)CTSB导致ECM的降解；(Ⅲ)物理屏障的破坏促进了TAA向淋巴结的转运；(Ⅳ)物理屏障的破坏促进anti-PDL1抗体和免疫细胞向肿瘤内渗透。(d) 释放的ATP被代谢成ADO，建立代谢屏障。AMPCP抑制CD73-ADO途径，从而恢复DC和CD8+T细胞的功能，同时降低Treg细胞和M2巨噬细胞的水平。

图1 OP的合成和表征，以及其体外生物活性的评价

图2 体内评价OP诱导ICD效应的金标准疫苗实验

图3 溶瘤水凝胶的制备和表征，以及体外抗肿瘤作用评价

图4 瘤内注射OP Gel诱导ISV生成并破坏肿瘤物理屏障

图5 OP@AMPCP Gel增强了ICT在对抗4T1原发肿瘤和肿瘤复发的疗效，以及肿瘤组织转录组分析

图6 OP@AMPCP Gel和anti-PDL1抗体联合使用可促进黑色素瘤消退并防止肿瘤复发

  总之，展示了一种利用溶瘤水凝胶系统（OP@AMPCP Gel）的ISV，该系统可有效破坏肿瘤物理和代谢屏障，以促进癌症ICT。基于OP@AMPCP Gel的溶瘤免疫疗法不仅可以破坏原发肿瘤组织，还可以产生持久的全身抗癌免疫反应，从而防止肿瘤复发和转移。此外，溶瘤水凝胶裂解癌细胞的机制与其他癌症治疗策略（包括化疗、放疗、靶向治疗、光疗和免疫治疗）的机制明显不同。因此，溶瘤水凝胶可以根据需要单独使用或组合使用。总的来说，这项工作中提出的溶瘤水凝胶为生成自体肿瘤ISV提供了一种方便有效的策略，并代表了一种有前景的个性化联合治疗策略。本课题得到国家自然科学基金、安徽省教育厅优青等项目资助。

  原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c09729