浙江大学周泉/申有青/刘祥瑞 Macromolecules：交替聚二硫化物的可控合成及聚合诱导自凝聚化

2024-12-25 来源：高分子科技

生物大分子可通过液液相分离行为形成无膜细胞器，参与多种细胞生命活动，且在包括肿瘤、衰老、阿尔兹海默症等多种疾病中都扮演重要角色，因此这些年受到了大量研究和关注。此外，凝聚体能自发捕获并富集多种疏水性药物或者生物大分子，因此在药物递送、生物传感领域也被寄予厚望。但基于生物大分子的凝聚体构筑成本较高、不适合临床转化和应用，同时凝聚体自身容易融合沉降，稳定性能较差，进一步限制了其发展。

基于此，浙江大学周泉/申有青/刘祥瑞等在传统聚合诱导自组装的基础上，发展出一种聚合诱导自身凝聚化的活性凝聚体构建策略，与传统基于多肽或者蛋白组成的凝聚体相比，该策略可通过调节单体结构实现凝聚体性质，包括融合速度、流动性、生物大分子包载能力的可控调节，且可通过凝聚体的原位生成规避其稳定性能差的问题，实现了蛋白等生物大分子的胞内选择性递送。

相关工作2024年12月19日以Polymerization-Induced Self-Coacervation of Alternating Poly(disulfide)s via Ring-Opening Reaction-Mediated Polycondensation of Cyclic Thiosulfinate and Dithiol” 为题发表于Macromolecules。浙江大学周泉、申有青、刘祥瑞该论文通讯作者，博士生木永利和博士后李俊俊为共同第一作者。本研究受到国家自然基金委相关基金的资助，同时受到了浙江大学高分子系凌君教授、西湖大学张鑫教授、以及浙江理工大学童再再教授的指导和帮助。

图1. 基于环形亚砜开环介导的缩聚反应（ROMPOC）实现交替聚二硫化物的可控合成，并通过单体结构的筛选实现聚合诱导自身凝聚化（PISC）。

文章要点

作者首先发展了一种基于环形亚砜开环介导的缩聚反应（ROMPOC），得到高度交替的聚二硫化物（图2）。该方法可在室温水相进行，无需除水除氧，同时适用于多种单体（图3），可用于多种交替聚二硫化物的高效合成，有望进一步拓展聚二硫化物在包括药物递送、自愈合材料以及3D打印等领域中的应用。

图2. 基于ROMPOC的交替聚二硫化物聚合机理

图3. ROMPOC聚合方法的普适性验证

在经典的蛋白相分离体系中，蛋白固有无序序列（IDR）在其凝聚化过程中扮演重要角色，固有无序蛋白质可以用简化的“粘合子(sticker)-间隔子(spacer)”高分子模型来描述。“Sticker”一般为疏水或带电性氨基酸，提供分子吸引作用力,而Spacer则一般为柔性亲水性氨基酸，一般不提供作用力，主要防止sticker之间的过渡聚集。受Sticker-Spacer模型启发，研究者们发现DTO可作为一种理想的sticker单体，并可通过引入柔性的二硫醇单体，在水相中直接聚合得到动态的凝聚体液滴，从而发展出一种新型的聚合诱导自身凝聚化策略（Polymerization induced self-coacervation， PISC）（图4）。此外，研究者们发现，当在单体中引入部分带正电的短肽时（如CRGGC），可进一步提升所形成的液滴对生物大分子的原位包载能力（图5a），并探究了所形成的凝聚体在核酸检测和胞内蛋白递送中的潜在应用（图5b-c）。后续工作中，研究者们将进一步优化聚合物结构，并探讨上述聚合诱导自身凝聚化策略在超分子自组装以及药物递送中的进一步应用。

图4. 通过调节二硫醇单体亲疏水性，在水相中实现聚合诱导自身凝聚化。

图5. PISC形成的凝聚体液滴在核酸检测和胞内蛋白递送中的潜在应用

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.4c01821

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（责任编辑：xu）

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