植入式外周神经电极作为一种新兴的治疗策略，已应用于心血管疾病和难治性癫痫等慢性疾病的治疗。与非侵入性治疗手段相比，植入式外周神经电极能够直接接触目标神经束，实现对神经活动的精准感知和调节。然而，由于神经外膜在体液环境中较为光滑，如何保持电极与神经界面的稳定性，避免其受身体运动干扰而发生阻抗变化，成为一项重要的挑战。

  传统的机械锁定和自粘附电极虽然能够增强界面稳定性，但往往会导致不可逆的神经损伤或界面失效。机械组织样电极的出现，通过消除机械失配，提高了生物相容性和运动适应性。然而，这类超软电极的模量往往低于人类的感知阈值，导致外科医生在手术操作过程中难以获得有效的本体感觉反馈，从而增加了手术难度和神经损伤的风险。

  为了解决这一问题，研究者们尝试在植入过程中赋予电极暂时的硬度，以便外科医生能够更好地控制操作力。常用的方法包括使用可伸缩工具或生物可吸收聚合物涂层，但这两种方法都存在一定的局限性。可伸缩工具可能会增加植入损伤的风险，而生物可吸收聚合物的降解产物则可能改变组织微环境，引发代谢异常。

  近年来，材料科学的快速发展为新型电极基质的研发提供了新的思路。例如，利用水凝胶溶胀、蚕丝超收缩或形状记忆聚合物等技术，可以使电极在体内条件下软化，同时避免对局部生理环境造成干扰。然而，现有的水凝胶基质和丝基底物均存在一定的缺陷，不适用于长期植入。此外，尽管形状记忆聚合物能够在体温下软化，但其模量仍然远高于神经组织，并且引入亲水分子链的方法又会导致漏电流的产生。

  综上所述，开发一种能够在生理条件下软化并获得与神经组织相似模量的外周神经电极，仍然是该领域亟待解决的难题。南京医科大学胡本慧团队开发了一种外周神经电极，它同时满足以下要求：在植入后体温软化和类神经束模量（在37°C时小于0.8 MPa）。电极可以轻松地缠绕在神经束上，并在体内进行长期刺激，且炎症反应最小。运动状态下可以保证稳定贴合和良好的神经刺激效果，在体实验证明了其潜在的临床应用价值，包括在大鼠身上进行的迷走神经刺激以抑制癫痫发作，以及在犬心肌梗死模型中缓解心脏重构。

文章亮点

• 将形状记忆聚合物的结晶中央核心从三臂交联剂转移至星形分支单体，引入结晶缺陷。

• 电极在植入前可提供足够的力学反馈，以防止手术操作对电极和组织的损伤。软化温度为37℃，故植入后模量降至0.64 MPa，长期植入中对神经几乎无应力。

• 通过在金纳米管上原位电沉积导电聚合物，构建了应变不敏感的导电网络，实现了电极的低界面阻抗（1 kHz下，325.1±46.9 Ω）和高电荷存储容量（111.2±5.8 mC/cm²）。

• 可实现长期、有效的神经调控，包括抑制癫痫、减少心脏重构、延缓心衰进程。

图1 BIS-PNE 的设计。a. VNS 神经调节降低心率和抑制异常神经元放电的示意图；b. 基于动态力学分析的原位软化示意图；c. 随着单体与交联剂比例的增加，软化温度和体温下的储能模量变化曲线；d. BIS-PNE 的示意图。

图2 BIS-PNE的设计与制备。a. PCL-二醇和PHMD构成的聚合物网络示意图；b. PCL-二醇和PHMD构成的聚合物软化温度和软化后储能模量示意图；c. PCL-三醇和HDI构成的聚合物网络示意图；d. PCL-三醇和HDI构成的聚合物软化温度和软化后储能模量示意图；e. 不同交联剂（HDI）比例的动态力学分析曲线；f 随着单体与交联剂比例的增加，软化温度和软化后储能模量的变化曲线；g. 电极基底三个关键参数（软化温度、室温储能模量、体温储能模量）的雷达图；h. 电极基底的应力-应变循环曲线；i. 电极基底在7 ℃下的应力松弛曲线；j. 体温软化电极基底的接触角。

  常用的形状记忆聚合物衬底由线性单体（聚己内酯-二醇，PCL-二醇）和三臂交联剂（聚（己二乙烯二异氰酸酯），PHMD）聚合而成，不能同时满足植入后的体温软化和神经样模量的要求。这是因为交联剂诱导的结晶度降低和交联密度增强之间存在一种平衡，导致交联剂与单体的最佳配比无法确定。为了解决这个难题，作者将PCL结晶的中心核从三臂交联剂转变为PCL-triol，这降低了中心核到结晶的距离，增加了中心核与臂的结合。因此，各臂间的结晶竞争增强，抑制了PCL链的规则折叠和堆积，导致聚合物的结晶度降低。此外，与多臂交联剂PHMD相比，线性交联剂HDI可交联末端基团较少，有效地阻止了交联密度的突然增加。在大约-45°C时，聚合物的玻璃化转变导致储存模量急剧下降。在0℃时，由于聚合物薄膜的结晶度增加，随着交联剂含量的降低，储存模量增加。随着温度的升高，PCL晶体逐渐熔融，导致存储模量降低。一旦晶体完全熔融，交联剂含量与聚合物薄膜的储存模量之间存在正相关关系，表明交联剂含量主导了软化后的模量。经过筛选交联剂配比，由PCL-triol和HDI制备的衬底可以同时满足体温软化和软化后低模量（0.64 MPa）的要求。BIS-PNE在室温下具有足够的硬度，为外科医生提供本体感觉反馈，提高手术成功率并减少手术损伤。

  BIS-PNE的接触电极由金纳米管表面电镀导电聚合物PEDOT构建而成，具有应变不敏感的特性。PEDOT增加了电化学活性面积，有助于高保真记录神经信号和低电流调节外周神经。BIS-PNE具有自支撑螺旋结构，可与神经束保持长期共形接触，无需额外的固定装置或粘附分子修饰。

图3（原文图 4）铂、金纳米管电极和BIS-PNE的体内记录和刺激性能。a. BIS-PNE手术植入过程的照片和示意图。比例尺，5 mm；b. 铂电极电刺激时，铂、金纳米管电极和 BIS-PNE记录的坐骨神经动作电位；c. 1 mA电刺激下不同电极记录的诱发动作电位；d. 分别由 Pt、Au 纳米管电极和 BIS-PNE 诱发的坐骨神经动作电位；e. 不同电极 1 mA 电刺激下 Pt 电极记录的诱发动作电位；f. BIS-PNE 诱发的不同电流刺激下 BIS-PNE 记录的动作电位；g. 五个诱发动作电位之间比较的放大图；h. 不同电流刺激下诱发动作电位的幅度；i. 0.5-30 Hz 频率范围内 0.2 mA 刺激诱发的记录动作电位；j, k. 运动干扰下，BIS-PNE（j）和刚性电极（k）记录的坐骨神经动作电位。

  作者将 BIS-PNE、裸金纳米管电极和铂电极分别植入大鼠坐骨神经，进行了一系列神经调控实验。结果表明，BIS-PNE能够以高保真度记录神经信号，并且在相同刺激电流下，BIS-PNE能够比其他金属电极更有效地进行电荷注入，引发更强的动作电位。值得注意的是，BIS-PNE在 0.1 mA 电流刺激下引发的动作电位幅度与铂电极在1 mA刺激下的相当，这表明 BIS-PNE可以降低刺激电流，从而减少对神经的损伤。BIS-PNE在不同电流刺激下记录的动作电位波形一致，峰值电位随着刺激电流的增加而增加，并且BIS-PNE具有较宽的电刺激频率范围（0.5 Hz~30 Hz），适用于治疗癫痫和心力衰竭等多种疾病。

  作者还测试了BIS-PNE在运动干扰下的稳定性。结果表明，BIS-PNE在运动干扰下仍能保持稳定的界面连接和神经信号记录，而刚性电极记录的信号则发生严重失真。这归因于BIS-PNE的软化特性使其能够与神经组织紧密贴合，而刚性电极则会在运动过程中与神经组织之间产生缝隙。

图4（原文图5）BIS-PNE的在体神经调控效果。a. 包裹在迷走神经上的BIS-PNE的照片；b. Pt电极和BIS-PNE 在不同电压下刺激时血压的实时监测；c. Pt电极和BIS-PNE在不同电压下刺激时心率的变化（n=3）；d. MI犬模型被分为假手术组和BIS-PNE组；e. 术后第3天和第15天之间EF、FS、左心室舒张末期直径、左心室收缩末期直径、LVEDV、LVESV、每搏输出量和CO的变化（n=3）；f. 治疗 15 天后假手术 (i) 和 BIS-PNE (ii) 组梗死区域 HE 染色结果；g. 肌肉探针记录BIS-PNE、Pt电极和金纳米管电极诱发的EMG信号；h. EMG信号的最大幅度和均方根；i. 注射毛果芸香碱后0小时(i)、1小时（VNS）（ii）和2小时(iii)实验组的EMG、ECG和VNP；j. 三个电信号的均方根（实验组）。

  作者分别在高血压犬模型和癫痫大鼠模型中验证了BIS-PNE在外周神经调控中的应用效果。在高血压犬模型中，将BIS-PNE植入迷走神经后，只需3V电压即可实现渐进的负性肌力和舒张反应，而铂电极则需要高达7V的电压才能达到类似效果，这表明BIS-PNE具有更高的能量效率。此外，BIS-PNE还能有效改善心肌梗死（MI）犬模型的心脏功能，减轻心肌重构，并降低室性心动过速的发生率。

  在癫痫大鼠模型中，BIS-PNE在刺激坐骨神经时，能够以较低的电流强度引发更强的肌电信号，这表明其在修复受损神经和缓解肌营养不良方面具有潜力。此外，通过对癫痫发作的大鼠进行VNS治疗，BIS-PNE成功地抑制了癫痫发作的发展。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412361