上海交大刘尽尧团队与合作者 Nano Today：肾小管靶向仿生高分子纳米药物

2024-03-05 来源：高分子科技

近日，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧团队和医学院附属第九人民医院肾内科丁峰团队以“STING antagonist-loaded renal tubule epithelial cell-mimicking nanoparticles ameliorate acute kidney injury by orchestrating innate and adaptive immunity”为题在Nano Today联合发表研究成果。该工作将仿生细胞膜纳米药物递送体系应用于急性肾损伤（AKI）治疗，制备了肾小管上皮细胞膜包裹的仿生高分子纳米药物递送系统，既提高了小分子药物对肾脏的靶向性，又能协同调控固有和适应性免疫以全面缓解炎症，从而有效治疗肾脏损伤。

急性肾损伤是指由多种原因引起的肾功能快速恶化的疾病，常见诱因包括感染、脓毒症、大型手术、休克、服用肾毒性药物等。随着人口老龄化，AKI 的发生率持续增长，大大增加了社会医疗负担。然而，目前并没有疗效明确的AKI 治疗药物。因此，探索精准、有效的AKI治疗策略具有重要的临床意义。小分子抑制剂C176已被证明可以通过抑制STING通路触发的促炎级联反应缓解AKI的症状。然而，STING 抑制剂在体内存在稳定性差、半衰期短、肾脏靶向性差等问题，这限制了其在AKI临床治疗中的应用。得益于低免疫原性、高生物安全性以及天然功能组分的保留，细胞衍生的细胞膜仿生纳米技术提供了一种直接的自上而下的方法，以构建不同的纳米递送系统。由于表面表达αⅤ整合素，肾小管上皮细胞膜具有通过“同源靶向”机制提高药物对肾脏靶向性的潜能。此外，通过其表面表达的PD-L1分子，肾小管上皮细胞膜能够通过抑制树突状细胞活化或促进调节性T细胞分化，缓解适应性免疫产生的炎症。

本研究利用肾小管上皮细胞膜包裹装载了C176的PLGA高分子纳米颗粒（SNP@TEC），一方面能够提高C176在体内的稳定性以及对肾脏的靶向性，从而增强其对STING引发的炎症反应的抑制并促进巨噬细胞向抗炎的M2表型极化；另一方面能够协同C176介导的固有免疫调控和肾小管上皮细胞膜介导的适应性免疫调控，全面缓解肾脏的炎症环境。该肾小管上皮细胞仿生策略增强了高分子纳米药物在顺铂和缺血/再灌注诱导的两个AKI小鼠模型中的治疗效果并有效阻止AKI向慢性肾脏疾病转变。本研究为小分子药物的肾脏靶向递送及AKI治疗提供了一种安全有效的新思路。

该工作得到了科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金项目、上海市探索者计划、上海市启明星计划项目和上海交通大学医学院高峰高原计划项目等经费支持。联合培养博士生沈毓琪为该论文第一作者，刘尽尧研究员、丁峰教授和王露副研究员为该论文通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102209

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（责任编辑：xu）

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