随着人们对可靠临床治疗方法的需求日益增长，相较于传统小分子药物局限性，蛋白质药物因其高特异性、低细胞毒性和独特的生物学功能而备受青睐。蛋白质类药物市场销售额也证明其开发的巨大价值。然而，蛋白类药物具有结构复杂不稳定、表面抗原碎片易引起免疫清除、不能穿透细胞膜等局限性。目前市场上蛋白质药物主要作用于胞外靶点，严重限制了蛋白质药物的发展和应用。使用载体可以提高蛋白质药物的稳定性，降低免疫清除，促进其细胞摄取和胞质释放。聚合物已被用作小分子，DNA和RNA递送载体。然而，开发高效、低细胞毒性的蛋白质递送聚合物仍然面临蛋白质结合能力差、膜不渗透性和低溶酶体逃逸效率等一系列挑战。
图1功能化聚合物用于胞质蛋白递送
该文章首先从四个方面总结了聚合物作为蛋白质递送的优点。（1）高生物相容性，高生物相容性的聚合物在抗菌材料、医疗器械、生物支架、药物载体、生物成像等领域有着广阔的应用前景。环状、线性、刷状、超支化和星形等不同拓扑结构的聚合物已被发现可有效递送小分子药物、DNA、RNA和蛋白质；（2）灵活调整聚合物官能团的类型和比例、功能化组分类型有助于调整其电性能，改善其在蛋白质包封、细胞毒性、细胞摄取和货物的内体逃逸等过程；（3）时空可控蛋白质释放，设计聚合物组成、拓扑结构、分子量、功能化组分、功能度、聚合物尺寸等调控聚合物的空间 (生物微环境和器官类型)和时间（爆发和缓释）释放；（4）有效维持蛋白质生物活性，当前已成功递送荧光蛋白、功能性蛋白、毒蛋白等一系列蛋白，并在体内和体外研究中证明聚合物载体的可行性。
随后，作者依次从氟化、硼化、胍基化、杂环以及多组分功能化聚合物策略展开，重点阐述功能化组分类型、功能化度、序列分离度、靶向性、功能化后再修饰等因素对蛋白质递送机制的影响。
氟链的引入赋予聚合物疏水性和疏脂性，双疏性更易于完成聚合物对蛋白的有限包裹而不影响蛋白质活性，同时纳米粒子与细胞膜的有限混溶促进细胞内化而不引起细胞毒性。
N、O、S等杂原子具有高电负性，可以通过诱导效应与杂环相互作用，调整杂环的电荷分布。因此，杂环有机化合物通常用于开发生物大分子递送系统。吡啶、嘧啶等杂环化合物功能化的聚乙烯亚胺和聚乙二醇能够通过配位和氢键调节电荷和货物结合能力，从而促进胞质蛋白质递送。
最后，作者指出聚合物载体在蛋白质治疗方面具有广阔前景和临床应用潜力，以及聚合物作为蛋白质递送载体的前景和面临的挑战，为今后的研究指明了方向。当前，用于蛋白质递送的聚合物载体的开发仍处于早期阶段，许多挑战仍待解决。理想情况下，人们期望创造出易于合成、具有良好生物相容性和高稳定性的聚合物，能够有效地递送各种蛋白质，保持蛋白质的生物活性，实现靶向治疗，并最终能够从实验室研究转化为实际临床应用。
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.progpolymsci.2023.101751
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