浙工大杨晋涛/郑司雨、浙二孙伟莲 Biomacromolecules：用于口腔组织再生、具有快速凝胶化和自增强特性的可注射水凝胶

2023-06-29 来源：高分子科技

口腔作为生物体进食和发音的关键器官，因其潮湿的特性容易滋生细菌，同时口腔也容易因化学或物理创伤而引发诸如发音、咀嚼困难等生理障碍。因此，口腔组织的修复十分重要，但是考虑到口腔是一种频繁运动的潮湿组织，在设计组织修复材料时应综合考虑力学韧性、组织黏附等一系列因素。水凝胶作为一种软湿材料，因其类组织结构和优良生物相容性被广泛用于组织修复支架。但直接将硬凝胶植入到伤口会给患者带来不适的体感，而凝胶太软则不足以支撑缺损空腔，如何解决上述矛盾问题十分关键。

浙江工业大学的杨晋涛/郑司雨课题组近年来在两性离子聚合物功能材料的设计和相关结构性能关系研究方面取得一系列进展：通过苯乙烯可聚合基团的设计实现聚两性离子聚合物在盐介质中的强反聚电解质效应，并基于此构筑了一系列多功能抗菌表面（Adv. Funct. Mater. 2020, 2004633; J Mater. Chem. B 2022, 3039）和高强度离子凝胶（Adv. Funct. Mater. 2023, 2303272; Adv. Funct. Mater. 2022, 2205597; Chem. Mater. 2021, 8418; Chem. Eng. J 2022, 135607）。此外，在组织修复材料方面基于在纱布表面构建离子型聚合物抗菌刷及两性离子分子-阳离子肽水凝胶制备了多种伤口敷料促进组织愈合（Acta Biomater. 2022, 124; Int. J. Biol. Macromol. 2021, 190, 754-762; Composites Part B 2022, 110119）.

在本文中，作者基于天然多糖，结合-NH2和-CHO之间快速反应的希夫碱反应、和-NH2和环氧基团之间缓慢的反应，开发了一种可生物降解的、能迅速凝胶化填补空腔并缓慢自增强支撑组织修复的可注射水凝胶（OCM）（图1）。其中快速的希夫碱反应通过壳聚糖（CS）上-NH2和醛基化透明质酸钠（OSH）上的-CHO反应实现，而缓慢自增强通过壳聚糖上-NH2和和环氧修饰羟基磷灰石（mHAP）之间的反应实现。除了上述编程的时间演化力学行为之外，该水凝胶同时还具有多种功能，包括通过与1）组织表面氨基作用实现的生物粘附，2）通过动态希夫碱网络实现的自愈合，3）基于壳聚糖实现的杀菌功能，4）基于快速凝胶化和促进血小板聚集实现的止血功能以及5）基于羟基磷灰石特性实现的x射线原位成像功能。

图1 可注射OCM水凝胶的力学动力学和功能设计

该可注射体系能在3 s内实现凝胶化。同时作者通过组分两两混合研究了凝胶化及强化机制，发现仅OSH-CS组和CS-mHAP具有成胶能力，且OSH-CS能在3 s内成胶而CS-mHAP需要60 h成胶，说明希夫碱反应迅速而-NH2和环氧的反应则相对较为缓慢。

图2 OCM水凝胶成胶过程分析

通过对比壳聚糖-醛修饰透明质酸钠凝胶（OC）、壳聚糖-醛修饰透明质酸钠-羟基磷灰石凝胶（OCH）和壳聚糖-醛修饰的透明质酸钠-环氧修饰的羟基磷灰石凝胶（OCM）注射成胶后不同时间段的断面形貌和力学性能发现，CS中的氨基与mHAP中的环氧之间的反应确实对体系起到了缓慢逐步的增强效果。同时体系中的氨基与羟基与组织基底产生物理相互作用，具有一定组织粘附能力，使该凝胶应用在组织中成为可能；同时动态席夫碱网络赋予了凝胶自愈合的能力。

图3 OCM水凝胶的力学性能特征

OCM水凝胶的降解来源于多糖骨架的水解和席夫碱网络的动态特征。随着透明质酸钠的醛基化程度增加，动态席夫碱网络的比例上升，凝胶降解率提高。OCM水凝胶在磷酸盐缓冲盐水（PBS）和胰蛋白酶溶液(Trypsin)中的有较好的降解性能。同时由于使用的原料大部分为天然多糖，凝胶拥有良好的生物相容性和血液相容性。

图4 OCM水凝胶的可降解性与生物相容性

OCM水凝胶还具备一定的抗菌和止血性能。壳聚糖上的阳离子基团可以通过静电相互作用破坏带负电的细菌细胞壁，达到杀菌目的；同时壳聚糖上的阳离子基团与红细胞膜产生相互作用，促进血小板聚集，达到促进止血的效果。注射OCM凝胶后小鼠伤口180 s内出血量为39.7 mg，远低于对照组204.7 mg，体现凝胶良好的止血效果。

图5 OCM水凝胶的抗菌与止血性能

OCM水凝胶中的mHAP组分具有阻断辐射的性能，使其在x射线下能显示出影像。结果表明，正常骨组织的阻断率设为100%时，OCM凝胶的阻断率为96.8%，与正常骨组织高度接近；同时随着OCM凝胶随着体内降解，其显现影像的面积也逐步变小，表明能通过显影成像有效追踪植入凝胶的体积变化。

图6 OCM水凝胶的显影功能

羟基磷灰石与天然骨基质类似，其参与成骨细胞代谢、引导骨细胞生物矿化，促进新骨形成。作者为验证OCM水凝胶对上颌下缺损软骨修复的影响。将凝胶注射到缺损处并缝合，4周后进行观察。4周后OCM水凝胶处理过的缺损处的新骨组织几乎覆盖内侧缺陷，同时发现了大量的胶原纤维和未成熟骨，进一步证明了OCM水凝胶对下颌下组织修复的促进作用。

图7 OCM水凝胶的组织修复性能评估

相关工作以“Polysaccharides-Based Injectable Hydrogels with Fast Gelation and Self-Strengthening Mechanical Kinetics for Oral Tissue Regeneration”为题发表于ACS旗下生物期刊《Biomacromolecules》，通讯作者为浙江工业大学的杨晋涛教授、郑司雨副研究员和浙江大学医学院附属第二医院孙伟莲主任医师，第一及共一作者为浙江工业大学硕士生顾宇聪、袁静锋和浙江大学医学院附属第二医院博士研究生杨玉婷。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.3c00379

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（责任编辑：xu）

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