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成医杨倩/川大彭锦荣、高会乐团队 AFM:靶向清除巨噬细胞内ROS联合TRAF6靶向抑制,调控动脉粥样硬化炎性微环境,稳定斑块
2023-04-08  来源:高分子科技

  动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是血管受损后的一种慢性炎症反应,表现为动脉内壁血脂(主要为胆固醇)等积聚形成的斑块,导致血管壁增厚或硬化,是心血管事件的独立危险因素。慢性炎症被认为是晚期AS病变的主要驱动因素。斑块形成的病理过程中,大量循环单核细胞募集到血管内皮下,并最终分化为巨噬细胞和泡沫细胞。此外,促炎表型的巨噬细胞分泌的细胞因子和蛋白水解酶进一步加剧斑块的慢性炎症微环境,从而促进斑块进展。因此,调节炎症信号是稳定AS斑块的有力治疗策略。


  斑块中促炎表型的巨噬细胞中过度表达的ROS有利于促炎因子的释放,持续存在的炎症微环境导致动脉粥样硬化斑块的进展。通过清除斑块巨噬细胞中的ROS,减轻氧化应激损伤,调节微环境中的巨噬细胞极化来调节AS的进展至关重要。团队的前期研究工作发现,铂基纳米颗粒可以在中性条件下消除氧自由基,实现类过氧化氢酶(CAT)的活性。此外,动脉粥样硬化性炎症与先天性和适应性免疫应答的激活有关。巨噬细胞中ROS的增加促进TRAF6的活化,TRAF6是控制CD40L-CD40-TRAF6信号的下游因子。CD40CD40L的共刺激诱导巨噬细胞和T淋巴细胞活化,导致促炎细胞因子的释放,加剧动脉粥样硬化血管壁中循环单核细胞的募集和分化。因此,本研究构建清除巨噬细胞中的ROS的金属铂纳米体系和抑制TRAF6活性的小分子抑制剂纳米体系来调节斑块微环境,并有效地控制动脉粥样硬化的进展(图1)。



斑块巨噬细胞靶向纳米系统对微环境的联合调节示意图:在动脉粥样硬化(AS)治疗过程中,37pA-PtLNP能有效清除斑块内炎性巨噬细胞中的ROS。另一方面,37pA-LNP/6877002可以抑制TRAF6的活性,从而适度降低促炎性巨噬细胞表型的比例(减少CD86iNOS的表达)。更重要的是,37pA-PtLNP37pA-LNP/6877002的联合应用可以调节动脉粥样硬化斑块微环境,达到稳定斑块的作用。

  为了实现TRAF6抑制剂和Pt纳米粒的靶向递送,研究团队开发了一种基于脂质膜修饰的纳米递送系统,并以模拟ApoA1功能的螺旋肽对递送体系进行修饰,实现对骨髓来源相关细胞的靶向作用(图2)。研究发现37pA-PtLNP可以富集在骨髓来源的巨噬细胞中,通过清除细胞内ROS,减轻氧化应激而调节斑块微环境。然而,单独使用37pA-PtLNP不能有效阻滞巨噬细胞向M1表型的极化;与37pA-LNP/6877002共同给药可以抑制巨噬细胞向M1表型的极化,这也减少了M1巨噬细胞介导的炎性细胞因子的产生(图3)。更重要的是,37pA-PtLNP37pA-LNP/6877002共同给药后,AS 模型动物的主动脉斑块明显消退,并通过减少氧化应激和抑制促炎细胞因子的释放来实现炎症免疫应答的调节(图4)。 



2 A) 37pA-PtLNP的合成的示意图;B) Pt纳米星和37pA-PtLNP的高分辨TEM图 (标尺:10 nm(内部)50 nm100 nm); C) 37pA-LNP/6877002的制备示意图;D) LNP(脂质包覆PCEC NP)37 pA-LNPTEM图 (标尺:100 nm). 



3 A) 纳米体系37pA-LNP/687700237pA-PtLNP对骨髓来源巨噬细胞极化的潜在影响;B-C) 流式细胞术分析不同处理的骨髓来源巨噬细胞极化,以及骨髓来源巨噬细胞CD86表达的半定量分析 (n=5**p<0.01)D) 免疫印迹法检测不同处理的骨髓来源巨噬细胞的iNOSCD206表达;E-F) 半定量分析iNOSCD206的表达;G-I) CBA检测炎性细胞因子TNFIL-6IL12p70的水平(n=3, *p<0.05, **p < 0.01). 



4 A) AS模型(HCD喂养的ApoE-/-小鼠)每周两次静脉注射治疗示意图;B-C) 主动脉弓和腹主动脉组织病理HE切片,和斑块面积的定量分析。标尺:100μm (25), 40μm (60)D) 免疫荧光分析动脉粥样硬化斑块的CD68+巨噬细胞(绿色), 标尺:100μm(20), 40μm (60)E) Halo成像分析软件对免疫荧光切片斑块内CD 68+巨噬细胞(黄色)进行数字图像分析 (标尺:500μm)F) CD 68+巨噬细胞的定量数据 (n=5, **p0.01***p < 0.001).


  该工作以“Plaque Macrophage‐Targeting Nanosystems with Cooperative Co‐Regulation of ROS and TRAF6 for Stabilization of Atherosclerotic Plaques”为题发表在《Advanced Functional Materials》。文章第一及通讯作者为成都医学院杨倩研究员,共同通讯作者为四川大学彭锦荣副研究员和高会乐教授。此研究得到国家自然科学基金、四川省科技厅杰出青年科技人才项目等资助支持。


  原文:https://doi.org/10.1002/adfm.202301053

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(责任编辑:xu)
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