生物可降解支架由于有望解决永久支架的慢性炎症和晚期管腔丢失等问题而成为下一代介入治疗器械的重点之一。左旋聚乳酸、镁合金和铁合金等是主要的候选材料,其中铁基材料具有最佳的力学强度等优势,但其过慢的降解速率成为瓶颈。目前生物可降解支架的研究瓶颈集中在两方面,一是如何获得合适的降解速率,而是降解所带来的生物相容性的担忧。该工作提出了金属-高分子复合策略,在铁基骨架外围引入聚乳酸(PLA)涂层,使得铁基冠脉支架降解速率与血管重塑过程相匹配,如图1所示。此外,该工作还研究了血清在清除铁基材料降解产生的活性氧、消减氧化损伤的作用,并通过大动物实验和人体临床试验证明了该金属-高分子复合支架的安全性与有效性。
图1. 金属-高分子复合支架策略调控支架降解速率和血清清除活性氧的示意图
为了说明该复合材料技术意想不到的特点,丁建东课题组首先通过超声喷涂技术在铁片表面制备了“IRON”图案的PLA涂层,并将其浸泡于模拟血浆的Hank’s液中。从图2A中可以看出,在所观察的时间内只有PLA涂层覆盖的区域有腐蚀产物积累,说明聚乳酸涂层非但没有起到减缓金属腐蚀的效果,反而可以加速铁腐蚀。通过ICP-AES定量腐蚀产物(图2B),聚乳酸涂层显著提高了铁的腐蚀量,证明金属-高分子复合策略可增大铁基材料降解速率。
图2. 聚乳酸涂层在Hank’s液中加速铁腐蚀(A)在铁片表面制备“IRON”图案PLA涂层的示意图和浸泡前后照片;(B)裸铁和PLA涂层铁片在Hank’s液中浸泡不同时间的铁腐蚀量。
为了探究血清对铁腐蚀氧化损伤的作用,丁建东课题组将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在含有0.8g/L羰基铁粉和不同浓度胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中培养,以不含羰基铁粉的对应组别作为对照,并通过CCK-8试剂盒表征细胞活力。从图3A中可以看出,仅加入0.5%的FBS,羰基铁粉就对细胞活力不再有影响,表明血清能消减铁腐蚀对细胞的氧化损伤。而图3B的结果则说明血清中的白蛋白在消减氧化损伤中发挥了重要作用。研究还表明,血清和白蛋白的作用主要是通过清除腐蚀过程中产生的羟基自由基而实现。
图3. (A)血清和(B)白蛋白消除铁腐蚀对细胞的氧化损伤
图4. 金属-高分子复合支架经皮植入和体内降解的大动物实验(A)MPS支架设计和植入示意图;(B)MPS和Xience植入后的冠脉造影图像;(C)植入MPS血管段的micro-CT图像。
图5. MPS支架作为冠状动脉支架的大动物实验效果(A)植入MPS支架和Xience支架的猪冠状动脉的HE染色照片;(B)通过HE染色照片半定量评估炎症反应的标准(左)和统计结果(右);(C)计算面积狭窄率的示意图(左)和定量统计结果(右)。
图6. 金属-高分子复合型可降解冠脉支架的首例临床植入(A)MPS通过介入治疗方式植入人体的示意图以及支架植入前和植入后即刻的冠脉造影和OCT照片;(B)MPS植入后6个月和26个月的冠脉造影和OCT照片。
综上所述,该文一方面成功通过金属-高分子复合策略调控铁基材料降解速率,所制备的复合支架实现了加速降解和足够的径向强度之间的平衡以匹配血管重塑周期,另一方面提出了血清清除活性氧的作用对于铁基材料在体内安全性的重要意义,并通过大动物实验和人体实验进一步证实了MPS支架在体内应用的安全性和有效性。
需要指出的是,比利时科学家Scarcello等2020年发表了题为 “Hydroxyl radicals and oxidative stress: the dark side of Fe corrosion”为题的论文(本推送所附论文的参考文献38),指出虽然按照国际标准的浸提实验来评价,材料符合细胞毒性的要求,但是当细胞直接与铁材料接触或很接近的时候,铁腐蚀伴随的活性氧自由基(ROS)足以损伤正常细胞,从而警示了铁基材料用于人体的安全性风险。这成为笼罩在铁基生物医用材料研发领域上空的“一朵乌云”。复旦大学丁建东课题组证实了其实验的可重复性,并进一步通过大量细致的实验,说明其结果“真实”,但结论不“准确”,这源于其考虑不“全面”,忽略了血清清除自由基的效用。丁建东课题组发现,当在细胞培养体系中仅含有0.5%的血清,这种ROS对细胞的损伤即可忽略。动物实验结果进一步证实了这个结论。
丁建东教授等人在其论文中指出:“In the science history, a “dark side” can sometimes trigger a new progress”。基于事实的科学争论是推动科技进步的重要源泉。从基础研究角度考虑,源于新型可降解冠脉支架开发的这篇学术论文的意义还在于,它表明了采用适宜的体外环境模拟体内环境以合理评价最终植入体内的医疗器械和药剂安全性的必要性。
原文链接:
Hongjie Zhang, Wanqian Zhang, Hong Qiu, Gui Zhang, Xin Li, Haiping Qi, Jingzhen Guo, Jie Qian, Xiaoli Shi, Xian Gao, Daokun Shi, Deyuan Zhang*, Runlin Gao*, Jiandong Ding*. A biodegradable metal-polymer composite stent safe and effective on physiological and serum-containing biomimetic conditions. Advanced Healthcare Materials, 2201740 (2022)
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202201740
通讯作者简介
丁建东,复旦大学高分子科学系教授、博士生导师,聚合物分子工程国家重点实验室主任。主要从事组织再生修复材料、细胞与材料相互作用、药物缓释载体等领域的基础研究与应用开发。国家重大科学研究计划项目“面向组织修复和替代的纳米生物材料的研究”首席科学家、国家重点研发计划“生物材料表界面及表面改性研究”项目负责人。获得教育部自然科学奖一等奖、日内瓦国际发明金奖、中国青年科技奖等,在国内外科技期刊发表论文两百余篇,被约50个国家的同行引用约一万次。国家杰出青年科学基金获得者,入选教育部长江学者、国家“万人计划”百千万工程领军人才,当选国际生物材料科学与工程学会联合会会士。
高润霖:中国工程院院士,国家心血管病中心、中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院教授、主任医师、博士生导师。国家心血管病专家委员会第一届委员会主任委员。曾任中国医师协会副会长、中华医学会心血管病学分会主任委员,国务院学位委员会第五届学科评议组成员、亚太介入心脏病学会主席,曾任《中华心血管病杂志》和《中华医学杂志》总编辑、现任《中国循环杂志》总编辑。长期从事心血管病临床及科研工作,是我国介入心脏病学的先驱者,为冠心病介入治疗在我国普及、推广及规范化做出贡献。他致力于介入治疗再狭窄机制和预防研究,产学研结合,促进药物洗脱支架及可吸收支架创新及国产化,完成多种新型药物洗脱支架从实验室到临床的转化。先后主持了国家“七五”、“八五”及“九五”有关介入治疗的攻关研究项目和“十二五”全国高血压和重要心血管病调查,近年来参与了国家重点研发计划等项目。发表论文600余篇。获国家科技进步二等奖3项和省部级奖励 8项。
张德元: 博士、研究员,元心科技(深圳)有限公司董事长。体制内从事高能束材料表面改性技术研究十五年后,于2006年加盟先健科技(01302.HK)从事心血管介入医疗器械及材料研发,2019年创立元心科技继续从事铁基可降解支架的研发。2014年获得国家技术发明二等奖。现任中国生物医学工程学会介入医学工程分会常务委员、中国生物材料学会医用金属材料分会委员、中国机械工程学会表面工程分会委员、全国外科植入物和矫形器械标委会委员、ISO/TC150成员、《ISO 22679心脏封堵器》国际标准Project Leader、中国医疗器械行业协会血管器械分会副主任委员。近年来参与了国家重大科学研究计划项目、国家重点研发计划项目等。
- 东南大学张久洋教授课题组 Matter: 基于生物自修复策略的高模量多相金属及其聚合物复合材料 2022-11-09
- 东南大学张久洋教授团队《Sci. China Mater.》:利用半固态金属制备具有金属级导电率的复合塑料 2022-10-22
- 东南大学张久洋教授课题组 PNAS:基于相变金属-高分子的电子散热材料 2022-07-29
- 广西大学林宝凤教授团队 IJBM:多功能可降解海绵一揽子解决生鲜水果贮运过程中机械损伤、果汁浸渍和细菌滋生的问题 2024-11-06
- 韩国延世大学Cheolmin Park院士团队《Device》:一种可降解的具有双模触觉感知的蚕丝基自供能皮肤 2024-10-25
- 青科大李志波/马远驰团队 Angew:发展“存储-释放”的拉伸诱导结晶策略构筑高强高韧可降解热塑弹性体 2024-10-12
- “可降解涂层冠脉支架”荣获上海技术发明一等奖 2011-07-12