基因治疗作为一种能治疗遗传疾病、病毒感染、恶性肿瘤以及神经性疾病的潜在治疗方法得到了广泛的研究。在恶性肿瘤的基因治疗中,如何构建安全、高效并具有普适性的基因递送系统是其治疗的关键。基因递送系统主要包括两大类:病毒载体和非病毒载体。病毒载体具较高的转染能力,但是其毒性和病毒自身的不确定性使其临床应用受到很大限制。而非病毒型基因载体普遍存在着细胞毒性,容易被免疫系统捕获,导致其存在血液循环时间短、体内生物利用率低等问题。因此,寻找或设计安全高效低毒的基因载体用于基因的递送成为基因治疗研究领域的焦点之一。
近期,暨南大学生物医学工程研究所薛巍教授课题组设计构建了靶向仿生纳米蠕虫状基因载体并研究其在肿瘤治疗方面的应用。该载体由靶向化的红细胞膜包裹可电荷反转的基因-蛋白内核(蠕虫状)得到,使其具备体内长循环能力。首先通过化学改性制备具有质子缓冲能力和负载基因能力的蛋白质。研究不同质量比、pH值下蛋白质对基因(siRNA)的压缩与包载情况,得到在pH7.4带负电、pH5.0带正电的基因-蛋白内核。该载体内核可被负电性红细胞膜包裹,通过细胞膜上插入靶向多肽(cRGD)实现载体在肿瘤处的主动靶向堆积,同时利用载体内核的质子缓冲能力实现siRNA的溶酶体逃逸。红细胞膜上可以轻易地嵌入靶向分子,避免了繁冗的化学靶向修饰和潜在的不可控因素的影响。同时通过药代动力学和生物组织分布实验来研究蠕虫状是否影响载体在体内的循环,与带负电的蛋白质和阳离子化的蛋白质相比蠕虫状载体具有更长的血液循环时间和更多的肿瘤积累。通过红细胞膜包裹有望实现基因载体的免疫逃逸和血液长循环,提高siRNA 的生物利用率,从而实现肿瘤基因治疗。
仿生纳米蠕虫状基因载体的制备及其肿瘤基因治疗示意图
此项研究成果发表于国际著名期刊《Small》(中科院JCR 1区,影响因子:9.598),题为“Worm-Like Biomimetic Nanoerythrocyte Carrying siRNA for Melanoma Gene Therapy”。 暨南大学生物医学工程研究所博士后王艳明博士和博士生纪鑫为论文共同第一作者,戴箭副研究员和薛巍研究员为该论文共同通讯作者。并申请发明专利一项:一种仿生纳米红细胞基因载体及其制备方法与应用(201810262248.3)
该研究同时得到国家自然科学基金面上项目(21574148、21104097和31870943)、广东省自然科学基金(2014A030313152)、学校人才项目和博士后科学基金资助项目(2016M602604)的资助。
论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/smll.201803002
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