近日，中山大学附属第三医院/北京化工大学团队在国际材料科学顶级期刊《Advanced Materials》（中科院一区Top）上发表题为“Spatiotemporal Delivery of Required Facilitators for Microenvironment Remodeling Propels Neural Regeneration after Spinal Cord Injury”的研究论文。中山大学附属第三医院何留民教授与北京化工大学薛佳佳教授为共同通讯作者，博士生刘佳琳和硕士生姚泽浩、胡梓俊为共同第一作者。

  脊髓损伤后微环境呈现高度复杂的病理特征，涉及缺血、氧化应激、炎症级联反应及囊腔形成等多个病理过程，严重阻碍神经轴突再生与功能恢复。研究证实基于功能肽自组装的水凝胶体系可调控损伤微环境促进神经结构再生（Sci Adv 2024; Adv Mater 2023; Sci Adv 2023），但在完全性脊髓损伤中实现长距离神经束再生与脊髓传导通路重建仍存在挑战。

  针对这一难题，该研究创新性地构建了一种多功能神经修复导管（hybrid conduit）。该导管以静电纺聚己内酯（PCL）纳米纤维膜为外围支撑，内部嵌入具有时空控释功能的“三明治”结构水凝胶。PCL纳米纤维膜外层无规排列结构为整个导管提供了机械支撑和结构稳定性，内层有序排列为轴突再生提供了物理导向。中间为负载表皮生长因子（EGF）、神经营养因子3（NT3）与胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的HADA/HRR水凝胶，两端则为载有过氧化氢酶（CAT）的明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶。该复合系统可实现多因子时序性释放：初期持续释CAT，有效清除脊髓损伤急性产生的活性氧（ROS），缓解氧化应激及早期神经炎症；随后EGF快速释放诱导细胞外基质（ECM）重塑，为轴突生长提供支持性微环境；NT3与GDNF则缓慢释放，协同促进轴突定向再生与突触形成。

图1. 新型多功能神经修复导管（hybrid conduit）示意图。

  通过分子动力学模拟及Zeta电位分析，研究团队揭示了NT3、GDNF与EGF因静电作用差异在HRR多肽基质中的不同结合能，从而在分子层面解释了因子差异释放的机制。在完全性脊髓横断大鼠模型中，植入hybrid conduit可显著降低损伤区ROS水平，提高边界区神经元存活率，并促进5-羟色胺能（5-HT⁺）和酪氨酸羟化酶阳性（TH⁺）轴突的再生与延伸，初步重建运动及自主神经下传通路。

图2. Hybrid conduit的制备与结构表征。

图3. 植入hybrid conduit损伤区微环境调控与神经存活效果。

  借助跨多级突触病毒追踪与组织透明化三维成像技术，观察到再生的轴突能够跨越损伤区并与下游神经元形成突触连接，证实了新生神经环路的电生理传导功能。行为学测试、步态分析及膀胱功能评估均表明，接受hybrid conduit治疗动物在后肢关节自主运动和排尿功能方面均取得显著改善。

图4. 病毒示踪与全组织成像显示神经环路重建。

图5. 脊髓横断后运动功能恢复评估。

  该研究通过仿生材料设计与精准递送策略，成功协调了脊髓损伤微环境中氧化应激、炎症反应、轴突再生等多重病理环节，在成熟哺乳动物模型中实现完全性脊髓损伤后上下行传导束的再生与功能性重组，为开发机制导向的脊髓修复生物策略提供了重要实验依据和转化前景。

  该研究获国家重点研发计划（2024YFF1206400，2022YFC2408200）、国家自然科学基金（32271417，92468101，52403370，52073014，52221006）、广东省自然科学基金杰出青年项目（2022B1515020083）、粤港科技创新联合资助项目（2021A0505110007）、北京市自然科学基金重点项目（Z200025）及广州市重点研发计划（202206060002）基金支持。

  中山大学附属第三医院何留民教授团队长期招聘生物、医学、材料等学科背景的博士后。

  原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202503479