癌细胞的侵袭和转移是导致癌症患者死亡的主要原因。在这个过程中，癌细胞会伸出一种叫做“侵袭伪足”（invadopodia）的动态突起，来降解和穿透周围的细胞外基质（ECM）。细胞内的钙离子 (Ca²⁺) 作为关键的第二信使，在许多细胞行为中发挥作用，然而钙离子在侵袭伪足动态中的具体角色一直不甚明朗。

  据此，中国科学技术大学近代力学系生物力学团队的公泽特任教授和姜洪源教授，构建了一个力学-化学模型。该模型首次将Ca²⁺跨膜运输与侵袭伪足的动力学过程进行整合，揭示了Ca²⁺如何通过调控力学转导增强侵袭伪足的振荡性生长，为理解癌细胞伪足侵袭提供了全新的理论框架。

  该成果近日以“Ca²⁺ transmembrane transport enhances oscillatory growth of cancer cell invadopodia”为题，近期发表在Communications Physics上。论文的第一作者为中国科学技术大学工程科学学院博士研究生赵骏波，公泽特任教授和姜洪源教授为共同通讯作者。

  研究团队提出了一个力学-化学模型，该模型整合了多种因素，包括Ca²⁺跨膜转运、肌球蛋白收缩性、黏附动力学、肌动蛋白聚合以及MT1基质金属蛋白酶（MT1-MMP）水解。钙离子通道和钙离子泵维持着细胞内外巨大Ca²⁺浓度梯度（胞内约 100 nM，胞外约 2 mM）。被动钙离子通道允许Ca²⁺顺浓度梯度流入细胞，其中力敏感（MS）通道的开启概率受膜应力影响。主动泵则通过ATP水解供能，将Ca²⁺逆浓度梯度泵出。侵袭伪足的伸长速度由肌动蛋白单体聚合速度和肌球蛋白收缩引起的逆流速度的净差值决定的。肌球蛋白收缩力通过肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化（由 Rho-ROCK 通路调控）来增强，而胞内Ca²⁺和黏附力会促进MLC磷酸化。与此同时，侵袭伪足会分泌MT1-MMP来降解周围的ECM，从而促进其生长。

图1 侵袭伪足的化学力学模型

  该理论模型成功解释了实验中通过光镊拉伸伪足后观察到的胞内钙离子浓度变化。例如侵袭伪足伸长会增加膜张力，激活力敏感通道，从而提高胞内钙离子浓度。此外，实验中通过使用EGTA降低外部Ca²⁺浓度、使用GSK2193874抑制 Ca²⁺力敏感通道或使用Amlodipine阻断其他被动通道，实验观察到细胞内Ca²⁺稳态降低。这些实验结果均与模型预测相符。

图2 多种因素调节胞内Ca²⁺浓度稳态。

  通过对模型的线性稳定性分析，他们研究了侵袭伪足的三种动态模式：单调、振荡和不稳定生长。模型成功解释了现有实验现象：在较硬基底上，侵袭伪足的振荡周期会缩短，且伸长长度会降低。

图3 肌动蛋白聚合和肌球蛋白收缩决定了侵袭伪足的动态

  该模型发现侵袭性伪足振荡过程中循环加载细胞膜，调控力敏感通道（MS）开闭和钙离子进出，进而改变自身动态。当侵袭伪足伸长时，膜被拉伸，MS通道打开程度增加，导致Ca²⁺内流并增强肌球蛋白收缩。收缩又会使侵袭伪足缩短，降低膜张力，MS通道关闭，胞内Ca²⁺浓度下降，削弱肌球蛋白收缩，从而允许侵袭伪足再次伸长，开启一个新周期。

图4 Ca²⁺通过促进肌凝蛋白收缩来增强侵袭侵足振荡生长。

  通过将ECM降解建模为一级反应，并假设ECM弹性模量与基质密度成正比。MT1-MMP 降解 ECM 会使其软化，允许侵袭伪足伸长得更远，从而增加膜张力，力敏感Ca²⁺通道打开，最终促进振荡。

图5 MT1-MMP降解细胞外基质，从而促进侵袭伪足的伸长并延长其振荡时间。

  总而言之，该研究通过提出的耦合钙离子跨膜运输和基质酶降解的癌细胞侵袭伪足伪足的力学-化学模型，为理解Ca²⁺运输和侵袭伪足动力学提供了一个全面的理论框架。模型揭示了力学转导相关蛋白（肌动蛋白聚合和肌球蛋白收缩）如何共同控制侵袭伪足的动力学，并强调了Ca²⁺转运通过促进肌球蛋白收缩来增强振荡的结论。这些见解可以为未来开发Ca²⁺相关靶向癌症治疗提供新思路。

  原文链接：https://doi.org/10.1038/s42005-025-02268-x