溶瘤疗法通过裂解细胞膜并释放胞内内容物（包括抗原、损伤相关模式分子等）杀伤肿瘤细胞，具有克服耐药及增强抗肿瘤免疫治疗的潜力。目前开发的溶瘤材料主要包括溶瘤多肽和溶瘤高分子等，他们通常具有正电两亲性结构，包含阳离子和疏水基团。溶瘤材料通过强静电作用与负电性癌细胞膜结合，进而通过疏水作用将疏水片段插入磷脂双分子层，诱导类似洗涤剂的膜裂解作用。这种机制有效地绕过了靶细胞复杂的细胞内信号传导，可以克服耐药和代谢异质性等问题。尽管这些溶瘤材料的正电两亲性结构对于破坏癌细胞膜至关重要，但其也会对健康组织细胞产生强大的破膜活性，目前溶瘤材料局限于瘤内给药。鉴于肿瘤组织细胞是正常组织细胞癌化形成的，其细胞膜成分差异较小，且肿瘤组织（pH ~7.0-6.5）和正常组织（pH 7.4）之间微环境差异也较小，如何在肿瘤组织/细胞与正常组织/细胞之间微小差异下，实现高选择性溶瘤治疗是一个挑战。

  团队前期开发了一类pH超敏溶瘤高分子，其可在正常组织和肿瘤组织微小pH变化下实现膜裂解活性的可控开关，高选择性在肿瘤酸度下裂解肿瘤组织细胞膜（Nature Nanotechnology, 2022, 17(5):541-551）。这类高分子包含亲水聚乙二醇（mPEG）嵌段及pH响应性膜裂解功能区（membranolytic block, MB），其中MB由侧基含可质子化三级胺及疏水基团单体通过无规共聚形成。在正常生理环境下，三级胺的质子化率很低，高分子自组装成电中性的纳米颗粒，惰性的MB链段被紧密的包裹在内核，被PEG壳屏蔽，显示低毒性。而当pH降到阈值附近，pH的微小差异会引起材料质子化率的突变，MB转变成活性的正电两亲性结构，同时材料转变为活性MB链段暴露的状态，显示高膜裂解活性。这类高分子可电离叔胺和疏水性基团的种类、比例和分布显著影响其表观pKa、过渡pH（pH_t）以及pH依赖的细胞毒性和选择性。疏水基团的比例只要改变10%，就能引起pKa中0.3-0.4个pH单位的位移，并显著影响这些材料的细胞毒性和选择性。这使其在临床转化中保证批次间结构和功能的精确控制方面面临巨大挑战。

图4：P(P-AC7)₆₆抑制肿瘤生长，诱导有效的抗肿瘤反应。(a) Panc02肿瘤的治疗方案（每组n = 7）。C57BL/6小鼠于第0天接种Panc02细胞。从第11天至第19天，每隔一天用0.9%氯化钠溶液或P(P-AC7)66（40 mg kg ^-1）处理荷瘤小鼠。(b) Panc02肿瘤生长抑制研究。治疗后切除的Panc02肿瘤的重量(c)和图像(d)。(e) 0.9%氯化钠溶液或P(P-AC7)₆₆（40 mg kg ^-1）给药三次后采集的肿瘤组织的苏木精-伊红（H&E）染色；图像比例尺为100 μm，放大图像比例尺为25 μm。 (f) MC38肿瘤的治疗方案（每组n = 6）。于第0天接种MC38细胞给C57BL/6小鼠。荷瘤小鼠于第4 ~ 8天每隔一天用0.9%氯化钠溶液或P(P-AC7)₆₆（40 mg kg ^-1）处理。(g) MC38肿瘤生长抑制研究。治疗后切除MC38肿瘤的重量(h)和图像(i)。(j) EO771肿瘤治疗方案（每组n = 7）。于第0天接种EO771细胞给C57BL/6小鼠。从第5天至第53天，每隔一天用0.9%氯化钠溶液或P(P-AC7)₆₆（40 mg kg ^-1）治疗荷瘤小鼠。(k) EO771肿瘤生长抑制研究。治疗后切除的EO771肿瘤的重量(l)和图像(m)。

  论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c14199