四川大学卫丹/范红松 Mater. Horiz.：多巴胺整合的全凝胶多电极阵列用于神经活动记录

2024-10-14 来源：高分子科技

导电凝胶由于具有类组织的力学强度和高含水量特性，是构建生物活性界面的首选材料。全凝胶神经电极通过集成凝胶基导电传感层和绝缘封装层，能够最大限度地减少传统金属电极植入带来的炎症反应和胶质瘢痕生成。通常的导电凝胶需要整合导电填料（金属纳米颗粒、导电聚合物、碳纳米管等）来获得较高的导电性。但是，添加的刚性导电填料往往会降低电极的柔性并增加其力学强度，从而导致脑组织-电极界面的机械失配。此外，电极层-绝缘层、绝缘层-组织层之间的界面粘附性能直接影响神经电信号的监测质量。本研究通过双策略诱导的PEDOT:PSS相分离构建出具有超高电导率的导电凝胶材料，并获得优于金属电极材料的信噪比。进一步地，通过多酚化学介导的层间粘附，制备了具有绝缘层-传感层-屏蔽层等多层结构整合的多电极阵列，并成功应用于大鼠癫痫信号记录与电刺激加载。

近日，四川大学范红松教授、卫丹博士等设计开发了一种具有绝缘层-传感层-屏蔽层等多层结构整合的全凝胶神经电极，通过多巴胺（DA）/激光双策略处理诱导PEDOT:PSS的可控相分离，获得具有超高电导率的导电凝胶传感层，并通过整合DA修饰的丝素封装层以及复合Mxene的电磁屏蔽层，实现了多酚化学介导的多层结构之间的稳定界面粘附。由于传感层材料的超高导电性与多层界面之间的稳定性，该电极具有极高的电信号检测精度和远优于商用银电极的信噪比。并进一步通过体内实验证明，该电极能够准确监测癫痫大鼠脑组织内单个和多个神经元的微弱神经活动信号，并能在癫痫发作期间对其大脑皮层实施电刺激，为神经退行性疾病的研究提供了有力工具。

图1.激光/DA双策略诱导PEDOT:PSS相分离与构象转化，从而促进其电化学性能增强

PEDOT:PSS为两相分布的导电高分子，其中疏水的PEDOT⁺为导电相，亲水的PSS^-为绝缘相。诱导PEDOT和PSS两相分离是调控PEDOT:PSS凝胶电导率的主要手段。该研究团队利用DA与PSS之间的正负电荷相互作用，削减PEDOT与PSS之间的库仑力，初步促进PEDOT:PSS的相分离，随后利用激光进一步调控PEDOT:PSS的相分离程度。激光的高分辨率加工特性赋予了其精细的多阵列电极（MEAs）设计能力，能够在诱导PEDOT:PSS相分离的同时实现图案化电路的生成。此外，激光热效应能够促进绝缘PSS的热分解，进一步提升体系中PEDOT的比例。结果证实，双策略处理后的PEDOT:PSS中检测到更高的载流子含量，并展现出更强的电化学性能和更高的电导率。

图2.封装层与电磁屏蔽层设计

引入绝缘封装层是避免多通道记录中信号串联干扰的关键。该团队采用DA修饰的天然高分子丝素蛋白(SF)作为封装层材料，并通过聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)交联制备出丝素基凝胶(PSFD)封装层，该PSFD凝胶展现出良好的拉伸性、光学透明度和组织匹配的机械模量。同时，通过引入复合Mxene的DA修饰透明质酸(HAD)凝胶制备出能够免除电磁干扰（EMI）的凝胶屏蔽层（MHD），MHD的三维多孔结构及内部Mxene的层状结构有利于电磁波的反射和散射耗散，使其具有优异的EMI屏蔽性能。结果证实，MHD在常见电磁波的X波段表现出43.2 dB的高屏蔽效能，能够有效阻挡超过96.64%的入射电磁波，且湿环境更有利于EMI屏蔽功能，有利于神经电极在应用中减少环境噪声、提高信噪比。

图3. 全凝胶电极的制备及表征

全凝胶神经电极的制备过程展示如下：在PSFD绝缘封装层上沉积DA掺杂的PEDOT:PSS薄膜，经激光蚀刻形成16通道图案，再经过后清洗处理形成MEAs层；在获得的MEAs层上覆盖另一层PSFD绝缘封装层，并选择性地进行二次激光蚀刻以暴露电极点；最后再覆盖MHD屏蔽层，以形成具有四层结构的神经电极。该电极通过DA在各层间的引入，实现了层间的紧密集成与稳定的界面适应性，确保了神经信号采集的可靠性和稳定性。

图4. 在体多通道局部场电位（LFP）监测

随后，使用该神经电极检测体内电皮质图（ECoG）记录探究神经活动。在4-氨基吡啶（4-AP）诱导的大鼠癫痫模型中，该神经电极展现出优异的LFP捕获能力，能够记录癫痫大鼠在静息态、癫痫态和电神经调控后的恢复态下的相关信号。结果显示，LFP振幅在静息态保持低水平；癫痫发作期间振幅快速波动并随病程进展增大，出现典型尖波；电刺激后振幅稳定并基本恢复正常。多通道LFP信号的时频谱图反映了癫痫发作期间异常神经元放电导致的频谱功率增强，以及电神经调节诱导的能量降低。与常规金属电极相比，该凝胶电极记录的信号信噪比几乎高出10倍，且背景噪声更低，且在植入两周后仍保持较高信噪比和LFP振幅水平。

图5. 在体多通道动作电位（AP）监测

由于MEAs的加工精度（约15 μm）与神经元尺寸相匹配（小于100 μm），全神经电极极实现了对单个或多个神经元动作电位的精准监测。在4-AP诱导的大鼠癫痫模型中，通过阈值法进一步研究了神经元尖峰行为，发现多通道记录的动作电位几乎同时出现，与异常神经元的同步放电相关。通过计算不同记录通道相对于通道1的尖峰时间延迟，发现记录的电信号显示出明显的规律性和位置依赖性，符合癫痫持续状态的异常神经元放电特征。并且，通过电神经调节能够有效抑制癫痫样放电活动。此外，该全凝胶神经电极在颅内植入2周后未引起明显的组织损伤或炎症反应，显示出其在临床诊断、监测和治疗中的长期应用前景。

总结：该研究团队制备了一种多层集合的全凝胶神经电极，通过双策略诱导的PEDOT:PSS相分离实现传感层的超高导电性，并结合多酚化学实现稳定的层间粘附性。基于此，该神经电极获得了卓越的电化学稳定性。体内实验表明，该神经电极能精准记录癫痫大鼠的LFP信号，且能够区分两个不同神经元的尖峰信号。同时，该神经电极还能在癫痫发作期间向大鼠大脑皮层提供人工电刺激。这些结果都证明了该全凝胶神经电极在研究神经退行性疾病发展、功能及治疗中的巨大潜力。

以上研究成果近期以“Dopamine-integrated all-hydrogel multi-electrode arrays for neural activity recording”为题，发表在《Materials Horizons》上。四川大学生物医学工程学院/国家生物医学材料工程技术研究中心曾明泽博士为文章第一作者，范红松教授和卫丹博士后为文章的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、四川省自然科学基金等资助。

原文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/mh/d4mh00939h

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（责任编辑：xu）

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