内酰胺是一种存在于多种天然活性分子（例如多肽、蛋白和天然小分子等）的基础结构。其中，五元环结构的γ-内酰胺作为内酰胺家族的一员，是众多天然产物（例如ascosali pyrrolidone A）和商业药物（例如艾瑞昔布和格列美脲）的核心功能结构，其衍生物已被发现具有抗肿瘤、抗疟疾、抗炎和抗糖尿病等药用价值。γ-内酰胺不仅在小分子药物层面表现优异，将其引入聚合物材料同样会得到相容性优异的生物医学聚合物，例如γ-内酰胺引入聚合物侧链形成的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）因其优良的生物相容性和生理活性曾一度作为临时血浆使用，其碘配合物（PVP-I，聚维酮碘）目前仍是最广泛使用的广谱抗菌剂之一。然而，含有内酰胺结构在聚合物领域的研究主要集中在侧链型聚合物上，具有内酰胺结构的主链型聚合物的研究极少报道，这是由于目前合成内酰胺聚合物的方法依赖于直接使用含有内酰胺结构的单体，不仅限制了所得聚合物的结构，同时内酰胺结构易开环的特性也造成产率和分子量不尽如人意，从而限制了合成生物医学材料的发展。因此，开发高效、结构多样化的普适性新型聚合反应应用于新型功能聚（γ-内酰胺）的制备具有重要意义。

  近期，香港科技大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心（香港分中心）唐本忠院士团队林荣业教授和香港科技大学机械及航空航天工程系杨晶磊教授合作成功基于Hetero-Pauson-Khand反应（h-PKR）开发出新型Hetero-Pauson-Khand聚合路线（h-PKP），实现了在聚合物主链上原位生成N取代的α,β-不饱和γ-内酰胺结构（图1）。这一聚合方法利用甲酸苯酯在聚合体系中原位生成 CO从而代替传统（2+2+1）环加成中使用的CO气体，具有更高的操作安全性和环境友好性。H-PKP可以一步合成具有高产率（高达 93%）和高分子量（M_w高达 50600）的聚（γ-内酰胺）。相比于目前已有的直接和间接构筑主链型聚内酰胺的聚合路线，h-PKP的突破性在于其不仅可以通过单体结构的改变简单快速的获得结构多样的聚（γ-内酰胺），而且可以精确控制聚合物的分子量和聚合物分布，同时所得聚合物在固态下还可以表现出卓越的发光性能，并且对光和酸刺激具有良好的响应性。

  为了实现高产率和高分子量的聚（N-Ts/γ-内酰胺），作者使用单体1a和2c对h-PKP的聚合条件进行了优化。系统的研究了单体比例、温度、反应时间、溶剂、浓度和催化剂用量等因素对聚合过程的影响，得到了最佳的聚合条件：在80℃下，使用[1a]/[2c]=1的单体和1 eq. Ni(cod)₂在DMF（0.2 M）中反应24 h。作者以此最佳聚合条件探索了进一步测试了不同单体组合对h-PKP路线的适用性，所有单体组合均成功合成了高分子量聚合物（M_w：16200 ~ 44900），同时研究发现该方法可以实现聚（γ-内酰胺）的克级制备，证实了这一新方法的稳定性和广泛适用性。

  在对h-PKP进行优化的过程中，作者发现了一个引人注目的反直觉现象，随着金属用量的增加，聚合物的分子量和多分散性指数（PDI）出现了先升高后降低的独特的变化趋势。（图3A,B）进一步研究发现：在h-PKP反应中，镍催化剂和一氧化碳扮演着重要角色。镍、亚胺和炔烃结合形成含金属的五元环中间体，随后一氧化碳取代金属形成内酰胺结构。甲酸苯酯的原位分解产生一氧化碳，而苯甲酸与镍的比例成为导致这一现象的关键因素。

图4. 紫外光下（365 nm）下不同水含量的P(N-Ts/1a2d)的荧光照片(A), 荧光光谱（B）和荧光强度变化（C）。光图案化流程（D），P(N-Ts/1a2d)（E）和P(N-Ts/1a2c)（F）的光图案化效果。聚合物的固体粉末荧光照片和固体量子产率（G）。总ROS生成能力曲线（H）和单线态氧生成能力曲线（I）。

  聚（N-Ts/γ-内酰胺）中对甲苯磺酰基团作为易于去除的离去基团，在特定条件下可以被消除形成活性的内酰胺。这种聚合物经过后修饰可以完全转化为聚（N-H/γ-内酰胺），进一步改变了其结构和性质。（图5）

图6. P(N-H/1a2c)的氢谱和碳谱表征

图7. 不同水含量下P(N-H/1a2d)的荧光光谱（A），339 nm和507 nm荧光强度变化（B）和整体颜色变化（C）。提出的水分子介导的激发态分子间质子转移过程（D）。后处理前后固体粉末荧光照片和固体量子产率（E）。P(N-H/1a2d)的光图案化效果。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202413275