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仰大勇教授课题组 Nano Today:细胞内DNA 纳米颗粒贯序组装实现溶酶体干扰和细胞行为调控
2024-03-14  来源:高分子科技

  近期,复旦大学/天津大学仰大勇教授与天津大学姚池教授、寇晓虹教授合作DNA功能材料进行细胞器干扰和细胞行为调控方面取得新进展。该研究设计了一种DNA纳米颗粒在活细胞中响应溶酶体内的酸性环境进行可控的贯序组装,从而实现溶酶体干扰,进而调控一系列细胞行为,相关成果发表于国际权威期刊Nano Today博士生杨森硕士生程宇为共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金等资助支持。


  最近的研究表明,在活细胞中构建人工自组装系统成为调控细胞形态、行为和命运行之有效的方法。细胞内部具有多种独特的微环境,例如,细胞质中的高含量的钾离子、谷胱甘肽三磷酸腺苷端粒酶的存在以及溶酶体酸性环境(pH值为4.5 ~ 6.0)都可作为细胞内刺激响应因子,为材料的响应自组装提供有利条件。脱氧核糖核酸(DNA)作为一种天然的生物大分子,因其独特的序列可编程性和精确识别能力而成为细胞内组装的理想材料。经过设计的DNA模块可对细胞内pH值、酶和离子等环境刺激做出响应,并相应地动态组装成更高层次的结构。溶酶体是单层膜结构的细胞器,内部呈酸性环境,含有多种水解酶。溶酶体参与控制细胞的生长、分裂和分化,是精密控制信号传导、新陈代谢的重要场所。因此,溶酶体内DNA模块的酸响应组装是干扰细胞功能、影响细胞行为和命运的一条可行途径。

 

1. DNA纳米颗粒(DNPs)的构建以及在溶酶体内的贯序组装过程。


  研究团队提出了一种在活细胞中可控贯序组装DNA纳米颗粒(DNPs)的策略DNPs能够响应溶酶体内酸性环境发生贯序组装,实现对溶酶体的干扰,进一步调控细胞运动和细胞自噬等细胞行为(图1。两条超长DNA链(DNA-chain-1 和 DNA-chain-2)是通过滚环扩增(RCA)合成的,其中包含24 nt的互补序列。二价金属离子Mg2+可通过静电作用将两条超长DNA链分别压缩成两种DNPsDNP-1DNP-2)。这些DNPs具有很好的生物相容性在非酸性环境中稳定在酸性环境中,由于氢离子H+)与DNA的亲和力高于Mg2+Mg2+会被H+取代。在这种情况下,纳米颗粒解离成DNA单链,完成第一步的解组装暴露出互补碱基。随后,解散的单链通过碱基互补配对识别和组装,形成DNA网络。DNPs经由内体细胞摄入后,内体和初级溶酶体融合形成具有酸性环境的次级溶酶体,DNPs在其中消耗H+发生解离,改变溶酶体的酸性环境,引起溶酶体酸度和水解酶活性降低,溶酶体膜通透性增加,从而导致参与细胞内外蛋白水解的溶酶体组织蛋白酶D泄漏。溶酶体的一系列改变对细胞行为有显著的调控作用,包括干扰细胞骨架、影响细胞黏附性、促进细胞迁移和侵袭以及提高细胞自噬水平。该工作提出了一种通过将亚细胞微环境与可精确编程的DNA材料组装体系相结合来干扰细胞器和调控细胞行为的新策略。这一体系实现了纳米材料在复杂细胞环境中的精准贯序组装,有助于解析活细胞中构建人工贯序组装系统对细胞器功能和细胞行为的作用机制,为生命系统的探索和重大疾病的诊疗提供了新途径。


  原文链接:https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102224 


  仰大勇教授课题组以生物大分子DNA为研究主线,聚焦DNA生物功能材料化学组装,探究生命系统运行机制,探索重大疾病的诊断治疗新途径


  课题组招聘博士后研究人员,详情请查看课题组主页:http://yanglab-dna.com/

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(责任编辑:xu)
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