福州大学石贤爱教授/杨建民教授课题组 AFM：仿生微结构Janus生物粘合剂用于预防腹腔和子宫粘连

2024-03-06 来源：高分子科技

术后粘连是手术创伤后损伤部位与邻近器官或组织之间形成的异常组织增生，多见于腹膜、子宫、肌腱、心脏等软组织。主要形成诱因包括机械损伤、出血、异物反应、氧化应激、炎症反应等。术后粘连引起的并发症严重影响患者的身心健康，甚至可能危及生命。例如，90%的腹部手术后患者会出现术后腹腔粘连，从而引起慢性盆腔疼痛、肠梗阻、器官功能障碍等急性并发症。此外，接受剖宫产、刮宫或子宫肌瘤切除术的女性易发生宫腔粘连（IUA），可能进一步导致不孕问题。具有湿粘附特性的物理屏障材料可以在有水、血液和渗出液存在的情况下粘附在内脏器官表面而无需缝合，从而防止组织进一步粘附并促进创面愈合。然而，组织基质表面存在的水化层严重阻碍了粘合剂与基质之间的相互作用，导致大多数报道的粘合剂湿粘合作用失败。同时，粘合剂的溶胀作用降低了粘附界面处粘附作用基团的密度，从而降低了耗散矩阵的机械强度。此外，现有粘合剂无差别的双面粘连特性增加了术后粘连的风险。

在自然界中，一些海洋生物，如藤壶、贻贝和沙堡蠕虫，通过分泌含有儿茶酚基团的物质紧密附着于潮湿材料表面。因此，借助儿茶酚基团与基质表面之间的氢键和共价交联等相互作用原理，已开发出大量具备湿粘合特性的仿生生物粘合剂。但是，单纯依靠儿茶酚基团作用的粘合剂仍然受到水化层的影响，从而导致实际应用过程中粘合剂的粘附稳定性和强度急剧降低。近年来，基于脱水粘合机制制备的湿粘附粘合剂引起了广泛关注。其中，具有微结构的粘合剂可以通过毛细管作用力快速吸收界面上的流体，该方式比无微结构的干基质或利用疏水排斥液体效应的粘合剂更快、更有效。因此，将简单的毛细管液体吸收作用与儿茶酚基团介导的粘附机制相结合，有望实现稳定、增强的湿粘附效果。

基于以上思路，福州大学生物科学与工程学院石贤爱教授和杨建民教授课题组，在前期非对称生物材料和仿生粘附研究的基础上，开发了一种生物启发的微结构Janus生物粘合剂（OD/GM@PG），包含湿粘附内层和防粘附外层，用于防止术后粘连。其中，Janus生物粘合剂的湿粘附内层由儿茶酚改性的氧化透明质酸（OD）和甲基丙烯酰化明胶（GM）制备；防粘附外层由聚ε-己内酯（PCL）和明胶制备。两层界面通过共价/非共价键合和缠结聚合物的机械互锁紧密连接。与干燥基质或疏水排斥液体效应粘合剂相比，Janus生物粘合剂依靠毛细吸力能够更快、更有效地吸收界面水分。Janus生物粘合剂通过氢键和共价交联提供界面粘合力，能够对各种组织（如皮肤、胃和盲肠）产生优异的湿粘附效果。此外，光滑的防粘附外层还能抵抗摩擦应力和防止细胞粘附，从而有效预防术后粘连。

图1. Janus生物粘合剂（OD/GM@PG）的制备流程与湿粘附示意图

Janus生物粘合剂具有良好的柔韧性，能够粘附在不规则的组织表面。同时，OD/GM粘合剂和PG静电纺丝膜通过共价/非共价交联和渗透作用紧密结合，从而防止内外两层分离。随着OD浓度的增加，生物粘合剂的孔径逐渐增大，表明其内部交联网络逐渐减小。孔隙较大的OD/GM-3组表面具有约46°的接触角，从而产生更快速和更大的液体吸收效果。OD/GM粘合剂的干燥性和大孔特性加速了界面液体的吸收。特别是，光滑的静电纺丝外层能够减轻摩擦应力，粗糙的粘合剂内层能够增强与组织的无缝接触。Janus生物胶粘剂具有良好的力学性能，能避免受外力损伤后脱落。此外，生物粘合剂具有生物可降解性，可满足体内植入的要求。

图2. Janus 生物粘合剂结构以及毛细管作用力模拟

由于器官创伤修复不可避免地涉及潮湿和动态的生理环境，因此持久的湿粘附特性对于生物粘合剂的实际应用至关重要。Janus生物粘合剂的OD/GM粘附层对潮湿的猪皮具有很高的粘附性，而PG静电纺丝外层的粘附性可以忽略不计。值得注意的是，Janus生物粘合剂的剪切强度和界面韧性分别高达98 kPa和325 J/m²，远高于市售纤维蛋白胶或氰基丙烯酸酯胶。该生物粘合剂的优异湿粘附效果可能归因于其快速吸水能力（通过毛细吸力）和随后形成的多种粘合机制（包括氢键、迈克尔加成和希夫碱反应）的协同效应。OD/GM@PG依靠毛细作用和氢键作用在30秒内就达到了较高的粘附强度，并随着共价键的形成，其粘附效果进一步增强。此外，Janus生物粘合剂依靠共价/非共价相互作用和渗透效应与器官（肠、胃和肺）紧密结合。

图3. Janus生物粘合剂粘附性能表征

通常，伤口处的血肿会加剧组织粘连的发生和发展。Janus生物粘合剂在10秒内能够密封出血的伤口，并能吸附红细胞和激活血小板，从而提供优异的止血效果。体内结果表明，商业敷料组（Gynecare Interceed）和空白对照组出现严重的组织粘连，整体疗效不理想。相反，Janus生物粘合剂组的大鼠几乎没有出现粘连，表明其能够有效预防组织粘连。值得注意的是，Janus生物粘合剂能够降低伤口处的炎症反应和调节纤维蛋白的溶解。

图4. Janus生物粘合剂防腹腔粘连效果

在大鼠体内构建了类似于人类IUA的子宫内膜刮除模型，以评估Janus生物粘合剂的术后抗粘连和治疗效果。结果表明，Janus生物粘合剂可以显著减轻子宫内膜纤维化，从而预防宫腔粘连的发生。此外，生物粘合剂能够促进子宫内膜的血管和腺体生成，从而促进子宫内膜的修复。子宫内膜上的蘑菇状突起反映了子宫内膜对胚胎植入的接受能力。值得注意的是，Janus生物粘合剂改善了子宫内膜对胚胎的耐受性，并能恢复其生育能力。

图5. Janus生物粘合剂防子宫内粘连以及生育恢复能力

为阐明Janus生物粘合剂治疗IUAs的机制，采用串联质量标签（TMT）标记的定量蛋白质组学方法进行研究。结果表明，炎症反应相关蛋白（S100A8、S100A9）和氧化应激相关蛋白（HMOX1）的表达与组织粘连有关，而Janus生物粘合剂显著下调了相关蛋白的表达。

图6. 蛋白组学分析防子宫内粘连机制

以上研究结果表明，Janus生物粘合剂具有非对称湿粘附性，为创面提供止血、清除ROS、诱导抗炎和促愈合效果。同时，由于Janus生物粘合剂具有良好的生物相容性和降解性，因此无需通过二次手术去除。该项成果近期以“Bioinspired Microstructured Janus Bioadhesive for the Prevention of Abdominal and Intrauterine Adhesions”为题发表在Advanced Functional Materials期刊上。课题组硕士生吕奕成和蔡凤迎为本论文共同第一作者，通讯作者为石贤爱教授和杨建民教授，其中毛细管作用力的模拟计算由机械工程及自动化学院魏发南副教授提供。该研究所制备的Janus生物粘合剂在预防术后粘连方面具有应用潜力，为湿粘附粘合剂和Janus生物材料的设计提供了新的思路。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202314402

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（责任编辑：xu）

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